竇永青,郭榮榮,張繚云,郝彥琴,衛(wèi)飛燕

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染病科,太原 030001;*通訊作者,E-mail:liaoyun001@sina.com)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injure,DILI)是指在使用某一種或者幾種藥物后,由于藥物本身及其代謝產(chǎn)物而引起的不同程度的肝損傷,嚴(yán)重者可引發(fā)急性肝功能衰竭。近年來(lái)隨著臨床用藥種類的增多及聯(lián)合用藥的增加,藥物性肝損傷發(fā)生率呈逐年增高趨勢(shì),已成為臨床最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)之一,約占全球所有藥物不良反應(yīng)的10%-15%[1-3]。有研究表明能夠在美國(guó)等西方國(guó)家引起DILI的藥物種類以化學(xué)成分明確的西藥為主,具體包括解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥等[4]。而在亞洲地區(qū),除了上述藥物外,中藥(中草藥和中成藥)是引起DILI的另一重要原因[5,6]?；谏鲜銮闆r,本研究對(duì)我院6年來(lái)出院診斷為DILI的住院病例進(jìn)行收集、整理及統(tǒng)計(jì)分析,以期能進(jìn)一步認(rèn)識(shí)DILI,總結(jié)藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn),并為今后全國(guó)范圍內(nèi)DILI的流行病學(xué)調(diào)查提供資料和數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012-01～2017-12在我院住院診斷為藥物性肝損傷患者,共157例,對(duì)其性別、年齡、病史、用藥史、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑使用情況、臨床特征以及相關(guān)治療、預(yù)后等進(jìn)行回顧性分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

DILI的診斷主要根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015年版《藥物性肝損傷診治指南》以及因果關(guān)系評(píng)估量表(Roussed Uclaf Causality Assessment Method,RUCAM)。具體如下:①發(fā)病前有明確的服藥史;②具有肝損傷的癥狀、體征特點(diǎn)和臨床表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室檢查以及B超、CT等輔助檢查結(jié)果符合肝病特征;③病程長(zhǎng)短和生化異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn);④排除病毒性肝病、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代謝性肝病及肝癌等損肝原因;⑤再次應(yīng)用相同的藥物反應(yīng)陽(yáng)性。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的前2項(xiàng)同時(shí)符合后3項(xiàng)中的任意1項(xiàng),則診斷為藥物性肝損傷。對(duì)于疑似病例,采用達(dá)成國(guó)際共識(shí)的RUCAM量表進(jìn)行量化評(píng)分。極可能:>8分;很可能:6-8分;可能:3-5分;不太可能:1-2分;可排除:≤0分。

1.3 藥物性肝損傷的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)

按照國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)標(biāo)準(zhǔn)確立的臨床分型,并經(jīng)過(guò)美國(guó)藥物肝毒性指導(dǎo)委員會(huì)(drug hepatotoxicity steering committee,DHSC)修訂后,將藥物性肝損傷分為3型:①肝細(xì)胞型,ALT≥3倍正常值上限(upper limit normal,ULN),且ALT超過(guò)正常值的倍數(shù)/ALP超過(guò)正常值的倍數(shù)(R)≥5;②膽汁淤積型:ALP≥2倍ULN,且R≤2;③混合型:ALT≥3倍ULN,ALP≥2倍ULN,且2

1.4 DILI預(yù)后判斷

治愈:臨床癥狀和體征完全消失或明顯改善,肝功能基本恢復(fù)正常;好轉(zhuǎn):臨床癥狀好轉(zhuǎn),肝功能指標(biāo)明顯改善;無(wú)效:癥狀和體征無(wú)改善,肝功能指標(biāo)無(wú)明顯改善或加重;或因原發(fā)病加重死亡,而非肝功能衰竭;死亡:住院期間因肝功能衰竭死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

157例DILD患者中,男性50例(31.8%),女性107例(68.2%),男女患病比率為1 ∶2.14;患者年齡11-79歲,平均(45.1±14.4)歲,具體年齡段頻數(shù)分布見(jiàn)表1。其中年齡>40歲的患者總占比高達(dá)63.7%,提示藥物性肝損傷與年齡有關(guān)且多發(fā)于中老年人。此外從2012-01～2017-12在我院住院并確診的藥物性肝損傷的患者數(shù)量呈逐年遞增趨勢(shì),分別為10例、17例、24例、29例、34例、43例,患者的住院科室主要為感染病科71例(45.2%)、內(nèi)分泌科32例(20.4%)、老年病科21例(13.4%)、血液科21例(13.4%)、精神科12例(7.6%)等,涉及多個(gè)臨床科室。

2.2 引起DILI的藥物分析

本組病例中引起肝損傷的藥品可分為9大類,此外還包括保健品和營(yíng)養(yǎng)品,具體品種涉及70余種。其中單獨(dú)用藥情況中,位列前5位的藥品為:①中藥44例,占28.0%;②抗菌藥物16例,占10.2%;③內(nèi)分泌及代謝類用藥15例(9.6%);④結(jié)核藥12例(7.6%);⑤非甾體抗炎藥10例(6.4%)。此外聯(lián)合用藥引起的DILI的患者為36例,占比22.9%,且多為三種以上藥物聯(lián)用。具體涉及的藥物種類見(jiàn)表2。患者的給藥途徑為口服給藥120例(76.4%),靜脈用藥35例(29.2%),外用和皮膚給藥2例(1.3%)。

表1藥物性肝損傷患者157例年齡及性別分布例(%)

Table1Ageandsexof157patientswithdrug-inducedliverinjurycases(%)

年齡(歲)例數(shù)(%)男性女性11-2010(6.4) 1(0.6)9(5.7)21-3020(12.7)4(2.5)16(10.2)31-4027(17.2)7(4.5)20(12.7)41-5041(26.1)13(8.3) 28(17.8)51-6034(21.7)12(7.6) 22(14.0)>6025(15.9)13(8.3) 12(7.6) 共計(jì)157(100) 50(31.8)107(68.2)

表2引起肝損傷的藥物分類及名稱

Table2Theagentsrelatedtodrug-inducedliverinjuryandclassification

藥物種類例數(shù)(%)藥品名稱 中藥44(28.0)雷公藤、養(yǎng)血清腦丸、百樂(lè)眠膠囊、培元通腦膠囊、止血明目顆粒、烏靈膠囊、何首烏、藏紅花、金蟬止癢顆粒、蕁麻疹丸、丹鹿通督片、斑禿丸、附子理中丸等聯(lián)合用藥36(22.9)多為三種以上藥物聯(lián)用抗菌藥16(10.2)阿莫西林、頭孢拉定、頭孢地嗪、美羅培南、左氧氟沙星、克拉霉素緩釋片、替硝唑、氟康唑等內(nèi)分泌及代謝類用藥15(9.6) 甲硫咪唑片、二甲雙胍、辛伐他汀、阿托伐他汀、卡托普利、馬來(lái)酸依那普利葉酸片等抗結(jié)核藥12(7.6) 異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等非甾體抗炎藥10(6.4) 阿司匹林、氨加黃敏膠囊、酚麻美敏、去痛片、芬必得、美洛昔康、氟比洛芬酯、氨酚羥考酮、來(lái)氟米特等精神類用藥9(5.7)阿立哌唑片、右佐匹克隆、鹽酸舍曲林片、艾司西酞普蘭片、枸櫞酸坦度螺酮膠囊、鹽酸帕羅西丁片、酒石酸唑吡坦片、氯硝西泮、氯氮平、奧氮平、卡馬西平等抗腫瘤藥7(4.5)順鉑、奧沙利鉑、吉西他濱、替加氟等免疫抑制及激素類用藥3(1.9)鹽酸西替利嗪、鹵米松、甲潑尼龍等心腦血管用藥3(1.9)硝苯地平、纈沙坦、坦洛新等營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑及保健品2(1.3)魚油膠囊、天獅保健品、代餐粉等

2.3 臨床特征

157例DILI患者發(fā)病潛伏期均<90 d,平均(27.3±8.7)d,其中潛伏期小于15 d者24例(15.3%),潛伏期15-30 d者78例(49.7%),潛伏期31-60 d者35例(22.3%);潛伏期60-90 d者20例(12.7%)。其臨床表現(xiàn)與病毒、酒精等引起的肝損傷相比無(wú)特異性。本組157例患者中,有臨床癥狀者118例(75.2%),主要臨床表現(xiàn):乏力84例(53.5%),黃疸78例(49.7%),納差56例(35.7%),脾厚大52例(33.1%),腹脹、腹痛或上腹部不適36例(22.9%),惡心、嘔吐11例(7.0%),發(fā)熱11例(7.0%),皮疹、皮膚瘙癢9例(5.7%),灰白便8例(5.1%),關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛6例(3.8%),皮膚黏膜病變2例(1.3%)。另有39例(24.8%)患者無(wú)明顯臨床癥狀,僅在進(jìn)行肝功能檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)指標(biāo)異常。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床分型

157例患者中91例行B超檢查,其中70例示肝彌漫性損傷,膽囊炎性改變;10例示肝彌漫性改變,膽囊炎性改變伴膽汁結(jié)晶形成;5例示脾大,肝內(nèi)管壁炎性改變;另有6例示肝彌漫性改變,肝血管瘤。對(duì)157例患者均進(jìn)行臨床分型,其中肝細(xì)胞型有100例,占63.7%;膽汁淤積型有52例,占33.1%;混合型有5例,占3.2%。表3為各組患者入院時(shí)生物化學(xué)指標(biāo),從表中可以看出,三組間ALT、AST、ALP、Tbil水平比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而三組間的GGT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。肝細(xì)胞型以谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高為主,膽汁淤積型則以總膽紅素及堿性磷酸酶升高為主。

表3藥物性肝損傷患者157例入院時(shí)肝功能生化指標(biāo)比較

Table3Biochemicalindexesofliverfunctionin157patientswithdifferentdrug-inducedliverinjuryatadmission

臨床分型nALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)Tbil(μmol/L) 肝細(xì)胞型100751.2±562.8578.2±526.6143.3±69.2 181.2±214.9123.8±121.0 膽汁淤積型5280.2±73.4107.8±128.8386.6±538.2259.1±219.0252.5±159.7 混合型5636.0±346.0348.3±230.0480.7±271.4255.1±153.8154.4±78.5 F-31.11921.73911.0134.77510.941 P-0.0000.0000.0040.0920.004

2.5 治療及預(yù)后

發(fā)現(xiàn)DILI后,立即停用引起肝損傷的藥物,采取不同程度的保肝、降酶、退黃治療,部分器官移植術(shù)受者減少免疫抑制藥用量。臨床常用的保肝降酶藥物有還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊賓等,退黃效果不佳時(shí)適當(dāng)加用糖皮質(zhì)激素沖擊治療3 d,病情嚴(yán)重者及時(shí)加用血液濾過(guò)、血漿置換等措施,防止嚴(yán)重不良后果。經(jīng)臨床綜合治療后,治療時(shí)間為5-75 d,平均(21.4±12.1)d,其中治愈61例(46.5%),好轉(zhuǎn)85例(54.1%),總有效率為92.4%(146例),無(wú)效8例(5.1%),2例(1.3%)因發(fā)展至肝功能衰竭而死亡,另有1例因短期治療效果不明顯,拒絕繼續(xù)治療,自動(dòng)出院。

3 討論

肝臟作為人體主要的代謝器官,含有豐富的藥物Ⅰ相和Ⅱ相代謝所需要的生物酶,因此其在藥物的體內(nèi)代謝和生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中發(fā)揮了重要作用,但是由于藥物本身的毒性、藥物劑量、同時(shí)聯(lián)用多種藥物、個(gè)體異質(zhì)性等原因[7],使得肝臟正常功能受損,嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝功能衰竭。近年來(lái)DILI發(fā)病率呈上升趨勢(shì),已成為國(guó)內(nèi)外較常見(jiàn)且較嚴(yán)重的藥源性疾病。目前已報(bào)道大約有1 036種藥物、營(yíng)養(yǎng)品可能導(dǎo)致肝損害[8],且藥物名單還在逐年擴(kuò)展之中。DILI的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,目前認(rèn)為其與藥物自身性質(zhì)決定的肝毒性、個(gè)體異質(zhì)的免疫過(guò)敏反應(yīng)以及與多種因素導(dǎo)致的肝細(xì)胞功能異常相關(guān)[9,10]。此外,診斷DILI尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),國(guó)際目前認(rèn)同度最高的為RUCAM量表[11]。由于尚缺乏客觀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),臨床診斷有時(shí)也需要依賴排除法,通過(guò)收集完整的全面的病史、全面的血液檢測(cè)結(jié)果、肝膽影像學(xué)檢查和肝臟活檢組織學(xué)檢查等相關(guān)資料,排除合并病毒性、酒精性、遺傳代謝性以及自身免疫性的肝病等,以推斷DILD的診斷[12]。

對(duì)本研究引起DILI的藥物進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),中藥是導(dǎo)致我院住院患者發(fā)生DILI的一個(gè)重要原因,其中尤以中藥復(fù)方制劑為主,其他明確的單味中草藥還有雷公藤、藏紅花及何首烏等,其中何首烏和藏紅花往往被認(rèn)為是無(wú)毒中藥,導(dǎo)致患者隨意服用,引發(fā)肝損傷。而西藥單獨(dú)使用時(shí)發(fā)生DILI多在于抗菌藥、非甾體抗炎藥、內(nèi)分泌及代謝藥物、抗結(jié)核藥等的使用,與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道大致相似[13,14]。此外,聯(lián)合用藥引發(fā)肝損傷的現(xiàn)象在我院也非常普遍,特別是在中老年人和重癥患者中。

本研究157例DILI患者中年齡>40歲的患者總占比高達(dá)63.7%,考慮是由于中老年人生理功能逐漸衰退,肝臟的重量以及肝臟的血流量逐漸減少,機(jī)體對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化力以及排泄能力亦逐漸減弱,血漿白蛋白含量漸少,并且機(jī)體代償適應(yīng)能力逐漸下降,對(duì)藥物的耐受性較差,導(dǎo)致了機(jī)體對(duì)藥物敏感性增加。此外,因中老年人易患慢性疾病和重大疾病使得長(zhǎng)期合并用藥也決定了老年人肝損害的易感性和常見(jiàn)性。因此老年人更應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。

本組病例中部分患者并未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀,其僅在肝功能指標(biāo)檢測(cè)或B超檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)了異常,因此患者在使用藥物時(shí)特別是使用已報(bào)道具有潛在肝毒性的藥物時(shí),應(yīng)注意檢測(cè)肝功能指標(biāo),這有助于DILI的發(fā)現(xiàn)。

在治療方面,一旦患者發(fā)生DILI,應(yīng)盡快停用DILI誘發(fā)藥物,但有時(shí)因疾病治療需要,無(wú)法及時(shí)停藥,則一邊加強(qiáng)保肝治療,一邊嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情變化及肝功能各項(xiàng)指標(biāo)。本組病例經(jīng)治療后大多數(shù)預(yù)后良好,總有效率92.4%,但仍有8例無(wú)效和2例死亡,說(shuō)明目前臨床上使用的保肝藥物能起到良好的治療作用,但病情嚴(yán)重者仍可致死。通過(guò)對(duì)比分析發(fā)現(xiàn),臨床療效與肝損傷分型、肝功能指標(biāo)的高低沒(méi)有明顯的相關(guān)性。

藥物性肝損傷作為肝臟疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題,目前仍然存在著不少的問(wèn)題,其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確,臨床診斷缺乏特異性的檢查方法,肝臟穿刺組織學(xué)檢查有一定特異性,但由于其屬于有創(chuàng)檢查,多數(shù)患者對(duì)其存在著顧忌,所以臨床行肝穿的患者有限。因此醫(yī)務(wù)工作者對(duì)藥物性肝損害應(yīng)予以高度重視,研究探索診斷藥物性肝損傷的更好方法,臨床用藥時(shí)尤其在使用明顯具有肝毒性藥物、中藥或在聯(lián)合用藥時(shí),應(yīng)密切注意患者的不良反應(yīng),定期監(jiān)測(cè)肝功能,做到早預(yù)防、早診斷、早治療。