金澄宇，艾孜子·阿不來提，努爾蘭·阿汗

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院胸外科，烏魯木齊 830000)

手術創(chuàng)傷和術后疼痛是引起腫瘤患者全身應激反應的重要原因，過度的應激不僅可導致患者內環(huán)境失調，還可抑制其免疫功能，從而導致腫瘤細胞微循環(huán)轉移的可能性大大增加，直接影響患者的臨床預后[1]。因此，有效的術后鎮(zhèn)痛、降低腫瘤患者應激反應、改善免疫功能，對于腫瘤患者具有重要的臨床意義。阿片類藥物如芬太尼等為臨床常用的術后鎮(zhèn)痛藥物，其鎮(zhèn)痛效果已得到了廣泛認可，但相關研究證實，該藥物存在一定的不良反應，特別是對患者機體的免疫功能有抑制作用，因此，該藥對于腫瘤患者治療，存在一定的局限性[2]。地佐辛是一種新型的作用于阿片受體的鎮(zhèn)痛藥，同時具有激動和拮抗的作用，其鎮(zhèn)痛作用較強，相對不良反應較少[3]。研究顯示，地佐辛可改善乳腺癌患者圍術期免疫功能及炎癥水平，降低微循環(huán)轉移的概率[4]。但地佐辛對老年胃癌根治術患者術后應激及免疫功能的影響報道相對較少。本研究擬評價地佐辛用于老年胃癌根治術患者術后鎮(zhèn)痛效果，以及對患者應激及免疫功能的影響，從而為此類患者術后鎮(zhèn)痛藥物的選擇提供臨床依據?，F(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2017年1月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院收治的擇期行胃癌根治術的患者為研究對象，共210例。其中，男125例，女85例；年齡65～80歲，平均(70.8±5.3)歲；體質量44～78 kg。納入標準：(1)術前確診為胃癌的患者；(2)年齡≥65歲；(3)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)為Ⅰ～Ⅱ級；(4)術前未進行放療或化療及使用免疫抑制劑的患者。排除標準：(1)存在遠處轉移者；(2)術前已有放化療史，存在重要器官功能不全或免疫性疾病者；(3)術前有應用糖皮質激素者；(4)已知對地佐辛或芬太尼過敏者。根據術后給予不同的鎮(zhèn)痛藥物，將入選患者分為芬太尼組(105例)和地佐辛組(105例)。本研究方案獲得了新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會的批準，并征得了患者及家屬書面知情同意。

1.2方法 所有患者入手術室后監(jiān)測心電圖、血氧飽和度、無創(chuàng)血壓，采用靜脈復合全身麻醉，麻醉誘導及維持方法均相同。麻醉誘導：靜脈推注舒芬太尼0.4 μg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、順阿曲庫銨0.2 mg/kg，經口鼻管插管后行機械通氣，采用靜脈輸注丙泊酚4～6 mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)麻醉維持，間斷靜脈推注順阿曲庫銨。手術結束時停止給予丙泊酚和瑞芬太尼。術畢患者給予自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)，芬太尼組給予芬太尼0.01 mg/kg組合托烷司瓊6 mg；地佐辛組給予地佐辛0.8 mg/kg組合托烷司瓊6 mg。兩組術后鎮(zhèn)痛均采用PCIA，通過生理鹽水配成總量100 mL，給予負荷劑量2 mL，背景輸注速率為2 mL/h，PCIA劑量為1 mL，鎖定時間15 min。

1.3觀察指標 分別于術前(T1)、手術結束即刻(T2)、術后24 h(T3)、術后48 h(T4)經肘靜脈抽取靜脈血5 mL，測血糖，離心分離血漿，保存于-80 ℃待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血漿腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質醇濃度。使用FACSClibur流式細胞儀(BD公司，美國)檢測T淋巴細胞亞群和NK細胞水平。記錄兩組術后不良反應發(fā)生情況，如惡心、嘔吐、低血壓、呼吸抑制等。

2 結 果

2.1兩組患者一般資料及術中情況比較 兩組患者性別、年齡、體質量、手術失血量、術中液體輸注量及手術時間等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組患者各時間點應激反應強度比較 兩組患者在T1、T2時點應激反應指標如血糖、皮質醇、血漿腎上腺素及去甲腎上腺素比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與T1時點比較，T2時點兩組患者上述應激指標明顯降低；而T3、T4時點明顯升高，但地佐辛組升高水平明顯低于芬太尼組(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者各時間點細胞免疫功能指標水平比較 兩組患者在T1和T2時點細胞免疫功能指標如CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細胞水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與T1時點比較，兩組患者T2、T3和T4時點CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK水平均明顯降低，其中，芬太尼組上述指標在T3和T4時點較地佐辛組降低更明顯(P<0.05)；兩組患者不同時點CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 兩組患者一般臨床資料及術中情況各指標比較

表2 兩組患者各時間點應激反應強度比較

注：與T1比較，*P<0.05；與芬太尼組比較，#P<0.05

表3 兩組患者各時點細胞免疫功能指標水平

注：與T1比較，*P<0.05；與芬太尼組比較，#P<0.05

2.4兩組患者術后不良反應發(fā)生情況 芬太尼組術后不良反應主要為惡心(16例)、嘔吐(13例)、低血壓(5例)，呼吸抑制(1例)；而地佐辛組術后不良反應惡心(15例)、嘔吐(11例)、低血壓(3例)，呼吸抑制(0例)；兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

手術創(chuàng)傷和術后疼痛是引起機體產生強烈應激反應的重要原因，其可直接作用于免疫系統(tǒng)或間接通過激活交感-腎上腺髓質系統(tǒng)，抑制其免疫功能[5]。特別是對于老年胃癌患者，其手術時間長，術中易出現(xiàn)低體溫等不良刺激，可進一步加強應激反應的強度[6]。同時相關研究表明，圍術期某些麻醉藥物及鎮(zhèn)痛藥物的使用可引起患者免疫功能的降低，T細胞增殖能力下降，細胞介導的免疫應答也反應遲緩，常易引起腫瘤通過微循環(huán)擴散、轉移[7]。因此，如何降低鎮(zhèn)痛藥物對老年胃癌根治術患者術后應激反應及免疫功能的影響，是改善患者手術預后的重要環(huán)節(jié)。

應激反應是機體受到應激原刺激后發(fā)生的全身性非特異性反應，機體炎性反應與抗炎反應的平衡失調，表現(xiàn)為應激激素及相關細胞因子水平發(fā)生改變，其可顯著抑制機體免疫功能[8]。本研究顯示，與術前比較，術后24 h和48 h患者應激反應指標如血糖、皮質醇、血漿腎上腺素及去甲腎上腺素水平顯著升高，表明手術對胃癌根治術患者產生了強烈的應激反應。術后疼痛是腫瘤患者圍術期重要的應激原，相關研究證實，減輕術后疼痛，可顯著降低腫瘤患者應激反應，保護機體免疫功能[9]。目前，阿片類鎮(zhèn)痛藥仍是術后鎮(zhèn)痛的常用藥，其臨床鎮(zhèn)痛效果顯著，但存在一定的不良反應，可對機體免疫功能有不同程度的抑制[10]。地佐辛鎮(zhèn)痛作用較強，還可以改善腫瘤患者應激反應，調節(jié)細胞免疫功能，降低機體炎性反應[11]。有研究報道顯示，0.8 mg/kg地佐辛與0.01 mg/kg芬太尼的術后鎮(zhèn)痛效果相當[12]，因此，本研究地佐辛與芬太尼的術后鎮(zhèn)痛用量分別選用0.8 mg/kg與0.01 mg/kg。皮質醇、兒茶酚胺等激素水平是應激反應重要的指標，可有效反映機體應激反應程度[13]。本研究中，術后24 h和48 h地佐辛組應激指標較芬太尼組顯著降低，提示地佐辛可有效地降低老年胃癌根治術患者應激反應。本研究中，兩組患者術前應激反應指標較高，而手術結束時降低，其可能原因為術前患者存在焦慮、恐懼等不良情緒，導致交感神經興奮，而手術過程中給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等藥物，降低交感神經活性，引起上述應激反應指標降低。相關研究顯示，機體遭受應激反應時可顯著抑制其免疫功能，嚴重影響患者病情的轉歸及機體功能的恢復[14]。T淋巴細胞和NK細胞在細胞免疫過程中發(fā)揮著重要的作用，可直接反映機體免疫水平。其中，CD3+可反映機體細胞免疫總體水平，CD4+在抗腫瘤過程中，起輔助作用，CD8+具有抑制機體免疫應答[15]。CD4+和CD8+在體內保持一定比例，若比例失調，可引起機體免疫功能紊亂，其比值降低，多提示機體免疫功能低下。本研究結果顯示，地佐辛組患者術后24 h和48 h，機體CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK水平明顯高于芬太尼組，但仍低于術前基礎水平，提示地佐辛可在一定程度上減輕老年胃癌根治術患者術后疼痛對細胞免疫功能的抑制作用。

綜上所述，對于老年胃癌根治術患者，術后給予地佐辛鎮(zhèn)痛可顯著降低其應激反應強度，改善機體免疫功能。但本研究存在一些不足，首先老年直腸癌根治術患者樣本量偏少，其次術后觀察時間相對較短，下一步需擴大樣本量，針對上述局限性展開進一步研究。