史劍權(quán),蘇衍舉,駱寶建△

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 101149；2.黑龍江省哈爾濱市胸科醫(yī)院結(jié)核科 150056)

我國是全球22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，發(fā)病人數(shù)位居世界第三[1]。結(jié)核病，特別是耐藥結(jié)核病，嚴(yán)重危害公眾健康，增加患者和社會負(fù)擔(dān)。本院作為結(jié)核病?？漆t(yī)院，長期以來，專門收治來自全國各地特別是北京及周邊地區(qū)的結(jié)核病患者。本文通過調(diào)查首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(以下簡稱“本院”)2015年1-12月結(jié)核菌株的藥物敏感性試驗(DST)結(jié)果，獲得耐藥率和耐藥譜數(shù)據(jù)，并與本院2010年的數(shù)據(jù)及全國數(shù)據(jù)進行對比，為結(jié)核病的防控、治療提供依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年1-12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(結(jié)核內(nèi)科、骨科及ICU)住院的肺結(jié)核患者資料，共收到有結(jié)核桿菌藥物敏感試驗的患者共923例。其中，男657例，女266例；男女比例為2.47∶1.00。男性年齡14～99歲；女性年齡12～91歲。

1.2方法 在本院的國家結(jié)核病臨床實驗室進行研究。采用改良羅氏培養(yǎng)基進行培養(yǎng)，采用絕對濃度法行痰抗酸桿菌培養(yǎng)、菌種鑒定和DST。DST的藥物包括：異煙肼(INH)、利福平(RFP)、利福噴汀(RFT)、利福布汀(RFB)、鏈霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)、氧氟沙星(OFX)、左氧氟沙星(LFX)、丁胺卡那霉素(AM)、卷曲霉素(CM)、對氨基水楊酸鈉(PAS)、丙硫異煙胺(Pto)。其中，一線抗結(jié)核藥物有INH、RFP、SM、EMB，其余均為二線抗結(jié)核藥物[2-3]。耐藥標(biāo)準(zhǔn)判定[2]：單耐藥結(jié)核病(MR-TB)，結(jié)核分枝桿菌(Mtb)經(jīng)體外DST證實對1種一線抗結(jié)核藥物耐藥；多耐藥結(jié)核病(PR-TB)，Mtb對1種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時對INH和RFP耐藥)；耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)，Mtb經(jīng)體外DST證實至少同時對INH和RFP耐藥；廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)，Mtb經(jīng)體外DST證實在耐多藥的基礎(chǔ)上至少同時對1種氟喹諾酮類和1種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，以95%的可信區(qū)間(95%CI)估計總體耐藥率的范圍。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1總體耐藥情況 在923例患者中，初治患者666例，耐藥167例，耐藥率25.08%；復(fù)治患者257例，耐藥203例，耐藥率78.99%；對所有12種抗結(jié)核藥物均耐藥的有370例，耐藥率為40.09%，與本院2010年40.50%的總體耐藥率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.02，P>0.05)。但初治患者的耐藥率由39.90%下降至25.08%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.49，P<0.05)；復(fù)治患者的耐藥率由40.86%上升至78.99%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=77.80，P<0.05)。男性患者的耐藥率為39.12%，女性患者的耐藥率為42.48%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.89，P>0.05)。進一步分層分析，在初治患者中，男性耐藥率為23.68%，女性耐藥率為28.50%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.69，P>0.05)；在復(fù)治患者中，男性耐藥率為78.80%，女性耐藥率為79.45%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.01，P>0.05)。本院復(fù)治患者的耐藥率78.99%，明顯高于初治患者25.08%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=224.43，P<0.05)。

2.2耐藥種類構(gòu)成及耐藥率 結(jié)果顯示，本院耐藥結(jié)核患者共370例，以MDR-TB型最為常見，共196例(52.97%)；而在復(fù)治患者中，這一比例更高，達72.41%。見表1。

表1 本院2015年耐藥種類構(gòu)成比及耐藥率

表2 MDR-TB分離株的耐藥譜及構(gòu)成[n(%)]

續(xù)表2 MDR-TB分離株的耐藥譜及構(gòu)成[n(%)]

2.3MDR-TB分離株的耐藥譜及構(gòu)成比 結(jié)果顯示，MDR-TB的耐藥譜，以“耐INH+RFP+SM”和“耐INH+RFP+SM+氟喹諾酮類(FQ)”的組合最為常見。見表2。

3 討 論

新中國成立以來，在黨中央的領(lǐng)導(dǎo)下，在各級政府、衛(wèi)生部門及全國廣大醫(yī)務(wù)工作者的共同努力下，我國的結(jié)核病防控工作取得了舉世矚目的成就，結(jié)核病疫情得到了有效控制[4]。2010-2015年我國肺結(jié)核報告發(fā)病率呈逐年下降的趨勢，年遞降率為3.0%，高于全球的平均遞降水平(1.5%)[5]。本研究中，在本院就診的住院肺結(jié)核患者當(dāng)中，初治耐藥率從2010年的39.90%下降至2015年的25.08%。由于初始耐藥水平是檢驗結(jié)核病控制規(guī)劃成效的重要標(biāo)志，所以，這也從另一個方面反映了我國結(jié)核病防控工作所取得的成效。

本院作為結(jié)核病?？漆t(yī)院，收治全國各地大量的肺結(jié)核患者，其中不乏難治的肺結(jié)核患者。通過本研究發(fā)現(xiàn)，來本院就診的肺結(jié)核患者具有以下特點：(1)耐多藥率、廣泛耐藥率較高。本院結(jié)核菌耐多藥率21.24%、廣泛耐藥率4.77%，這在我國多個省份的研究中屬于較高水平[6-8]。(2)耐藥結(jié)核類型中，以MDR-TB為主。本院MDR-TB構(gòu)成比為52.97%，即52.97%的耐藥患者為同時耐INH和RFP的MDR患者。MDR的存在會顯著增加結(jié)核病治療的失敗率和復(fù)發(fā)率，增加了治療結(jié)核病的難度[9]。(3)XDR-TB占耐多藥菌株的比例高。196例耐多藥菌株中，44例XDR-TB，占22.45%。(4)復(fù)治患者較初治患者，耐藥情況更為嚴(yán)重。本院復(fù)治患者的耐藥率78.99%、耐多藥率57.20%、耐多藥構(gòu)成比72.41%，均顯著高于初治患者的耐藥率25.08%、耐多藥率7.36%、耐多藥構(gòu)成比29.34%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=224.43、275.42、68.24，P<0.05)。因此，在本院就診的肺結(jié)核患者，其結(jié)核疫情仍不容掉以輕心；特別是復(fù)治結(jié)核患者，其耐藥情況嚴(yán)重，治療難度大，需引起足夠重視。

耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的危險因素較多，較為復(fù)雜：(1)多年以來，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，抗結(jié)核治療不規(guī)范及患者依從性差是影響耐藥性產(chǎn)生的主要危險因素。(2)耐藥結(jié)核菌株的傳播，是耐藥結(jié)核病的另一種主要類型。如近期研究顯示[10]，上海市2009-2012年，高達73%的耐多藥結(jié)核患者由傳播導(dǎo)致。(3)基因突變，結(jié)核桿菌野生菌株在持續(xù)繁殖中產(chǎn)生耐藥突變，或結(jié)核桿菌在抗結(jié)核藥等因素的篩選下，發(fā)生基因突變而產(chǎn)生耐藥。FQ和二線注射類藥物是MDR-TB患者的核心藥物。本研究還發(fā)現(xiàn)，在196株MDR-TB菌株中，同時對FQ產(chǎn)生耐藥的菌株比例為55.10%，對二線注射類藥產(chǎn)生耐藥的比例為30.61%。特別是本院復(fù)治的MDR-TB患者，對FQ藥物和二線注射類藥物的耐藥率更高達63.27%和37.41%。這無疑加大了治療MDR-TB的難度。醫(yī)療過程中，如果濫用AM、FQ等藥，那么就會對潛伏在體內(nèi)的結(jié)核桿菌產(chǎn)生藥物暴露，并可能導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。因此，要嚴(yán)格選擇抗菌藥物的適應(yīng)證，對于不能排除結(jié)核病的感染者，應(yīng)盡量避免使用氨基糖苷類或FQ藥物。同時，鑒于MDR-TB對FQ有如此高的耐藥率，建議應(yīng)開展FQ的藥敏試驗，根據(jù)結(jié)果進行選藥[11]。性別與結(jié)核病患者耐藥之間的關(guān)系尚無定論。有研究認(rèn)為男性是耐藥結(jié)核病的危險因素[12]。我國也有學(xué)者認(rèn)為，女性是復(fù)治結(jié)核患者產(chǎn)生耐藥的危險因素[13]。在本研究中，不論是初治還是復(fù)治結(jié)核患者，男女耐藥率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示性別與結(jié)核耐藥無關(guān)聯(lián)。所以，關(guān)于性別與結(jié)核病患者耐藥之間的關(guān)系，還需要進一步大樣本進行多中心的深入研究?？傊?，針對結(jié)核疫情仍較重，特別是復(fù)治結(jié)核患者耐藥情況嚴(yán)重的特點，需提高重視，加強多方協(xié)作。(1)盡可能給每個結(jié)核患者留取結(jié)核菌DST標(biāo)本，特別是復(fù)治患者。DST結(jié)果是臨床專家制訂耐藥結(jié)核病治療方案的重要參考，需提高對DST的重視度。(2)臨床醫(yī)生要熟悉本院耐藥結(jié)核患者的耐藥譜、耐藥類型及變化趨勢，尤其是當(dāng)無法得到患者的結(jié)核菌藥敏結(jié)果時，熟悉本院、本地區(qū)結(jié)核的耐藥特點，對于及時治療結(jié)核病有重要意義。(3)包括院感在內(nèi)的醫(yī)院各個部門應(yīng)通力合作，對耐藥患者(特別是MDR-TB及利福平耐藥結(jié)核病)及時上報，做好隔離，防止耐藥結(jié)核病的傳播。(4)早期診斷，早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核病[14-15]?？焖僭\斷結(jié)核分枝桿菌感染對于預(yù)防和控制結(jié)核病非常重要，要在診斷方法和發(fā)現(xiàn)策略方面采取更有效的措施。