易婷婷，羅光成，郭 斌，費中海，張金花，李君安，鄧健康△

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗科，四川南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗系，四川南充 637000； 3.川北醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，四川南充 637000)

可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物(SFMC)是纖維蛋白原在凝血酶的作用下脫去纖維肽A和纖維肽B后形成纖維蛋白單體，纖維蛋白單體間易黏附形成的可溶性復(fù)合物[1]。SFMC是反映血栓前狀態(tài)的敏感指標，特異地反映凝血酶的活性。目前，惡性腫瘤患者血漿中D-二聚體(D-Dimer)、纖維蛋白原(Fbg)等凝血指標水平測定對腫瘤疾病的診斷、發(fā)展及預(yù)后已經(jīng)有不少報道[2-4]，但惡性腫瘤患者血漿中SFMC水平測定研究報道則少見。因此，本文旨在研究常見惡性腫瘤患者血漿中SFMC變化情況及臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院惡性腫瘤患者123例為研究對象，其中男71例、女52例，平均年齡(54.8±22.5)歲?；颊咧懈伟?7例，肺癌 25例，食管癌 27例，白血病21例，其他腫瘤23例。惡性腫瘤患者均經(jīng)病理或細胞學(xué)檢查確診，標本采集前均未接受手術(shù)治療、放化療和介入治療等，排除先天性凝血功能障礙、肝硬化、大量輸血、抗凝藥物治療等患者。惡性腫瘤患者進一步分為未轉(zhuǎn)移組103例和轉(zhuǎn)移組20例。收集健康體檢者60例(健康對照組)，其中男30例、女30例，平均年齡(44.8±12.5)歲。健康對照組納入標準：體檢證實無腫瘤及心腦肺疾病、肝病、高血壓、糖尿病等，三大常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、胸片、心電圖等均正常。另外，收集彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)患者50例(DIC對照組)，其中男31例、女19例，平均年齡(45.3±18.5)歲。DIC的診斷標準參照《彌散性血管內(nèi)凝血診斷中國專家共識》(2017年版)[5]。

1.2方法 所有研究對象均于清晨空腹抽取靜脈血5.0 mL，注入含109 mmol/L枸櫞酸鈉的抗凝管中，充分混勻，以3 000 r/min離心5 min，取血漿備用，2 h內(nèi)完成測定。SFMC檢測采用日本積水公司全自動凝血分析儀CP-2000及其配套試劑、SFMC檢測試劑盒(膠乳免疫比濁法)，嚴格按照儀器及試劑說明書中的操作程序進行測定；采用STAGO ST-Compact凝血分析儀及其配套試劑檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、Fbg、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)和D-Dimer。采用Sysmex XE5000血液分析儀及配套試劑檢測血小板(PLT)。在本研究開展過程中，選擇7例(肝癌5例，白血病2例)進行了多次采血，且最終進展為DIC的惡性腫瘤患者，分別在DIC發(fā)生前進行了兩次SFMC檢測(DIC前1、DIC前2)，在DIC發(fā)生后進行3次兩次SFMC檢測(DIC 1、DIC 2、DIC 3)。

2 結(jié) 果

2.1惡性腫瘤患者血漿SFMC及其他凝血指標水平分析 惡性腫瘤組患者血漿SFMC、Fbg、FDP和D-Dimer水平明顯高于健康對照組，且明顯低于DIC對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。惡性腫瘤組患者血漿PLT水平明顯高于DIC患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PT、APTT、TT在3組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。進一步分析顯示，血漿SFMC水平在不同種類惡性腫瘤患間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩兩比較顯示肝癌患者的血漿SFMC顯著高于肺癌、食管癌、白血病和其他腫瘤患者(P<0.05)，見表2。

表1 惡性腫瘤患者血漿凝血指標分析[M(P25，P75)]

組別nFbg(g/L)FDP(g/L)D-Dimer(g/L)PLT(×109/L)惡性腫瘤組1234.01(1.04,13.65)?#7.4(1.3,254.0)?#2.6(0.2,94.5)?#152.5(1.0,1149.0)#DIC對照組502.09(1.04,3.48)14.7(1.9,259.0)66.2(24.9,92.5)4.9(0.5,94.5)健康對照組603.10(2.00,4.20)0.8(0.3,1.8)0.6(0.1,1.0)189.0(121.0,279.0)

注：與健康對照組比較，*P<0.05；與DIC對照組比較，#P<0.05

表2 不同種類惡性腫瘤患者血漿凝血指標分析[M(P25，P75)]

注：與肝癌患者比較，#P<0.05

2.2惡性腫瘤患者發(fā)生DIC過程中血漿SFMC動態(tài)變化 結(jié)果顯示，DIC前1、DIC前2的SFMC水平為14.4(8.2，22.8)、20.1(12.5，27.2)g/L，DIC 1、DIC 2、DIC 3的SFMC水平為45.2(24.1，79.6)、43.9(21.9，69.3)、37.0(9.0，47.5)g/L，健康對照組的SFMC水平為2.2(0.1，6.2)g/L。惡性腫瘤患者在DIC發(fā)生前后，其血漿SFMC水平明顯高于健康對照組(P<0.05)，并且在DIC早期血漿SFMC水平達到峰值，隨后下降，表現(xiàn)為“先升高后降低”模式。

2.3惡性腫瘤患者轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組之間SFMC比較 進一步分析惡性腫瘤轉(zhuǎn)移組的SFMC水平為7.6(1.0，141.7)g/L，惡性腫瘤未轉(zhuǎn)移組的SFMC水平為5.7(0.3，197.3)g/L，血漿SFMC水平在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移組和惡性腫瘤未轉(zhuǎn)移組之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4腫瘤患者血漿SFMC與其他凝血指標相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示，惡性腫瘤患者血漿SFMC與PT、D-Dimer、FDP之間呈正相關(guān)(P<0.05)，血漿SFMC與Fbg呈負相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 腫瘤患者血漿SFMC與其他凝血指標相關(guān)性分析

3 討 論

惡性腫瘤是當(dāng)今危害人類健康的常見病之一，其中以肝癌、肺癌和食管癌最常見。一般認為惡性腫瘤患者外周血呈高凝狀態(tài)，可導(dǎo)致靜脈血栓，而血栓的形成又參與了腫瘤的進展、血管生成和轉(zhuǎn)移[6-7]。在凝血過程中，纖維蛋白原首先在凝血酶的作用下生成SFMC，然后在ⅩⅢ因子和纖維蛋白聚合酶的作用下與SFMC相互連接，最后在纖溶酶的作用下降解成D-Dimer和FDP。故SFMC被認為是血栓前狀態(tài)的標志物，D-Dimer則被認為是血栓發(fā)生后的標志物[8]。D-Dimer為血栓形成和DIC的篩查指標，已經(jīng)得到充分認可和廣泛應(yīng)用。然而，關(guān)于SFMC在腫瘤中應(yīng)用價值的報道較少。

本研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤組患者血漿SFMC、Fbg、FDP和D-Dimer水平明顯升高，但升高程度明顯低于DIC患者。這與蒼忠齊等[2]、DIAO等[3]、GRAN等[4]的研究結(jié)果一致。既往研究表明，SFMC在凝血激活的早期即可形成，被認為是血栓形成和DIC的早期篩查指標[8]。本研究進一步對腫瘤患者發(fā)生DIC過程中血漿SFMC動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者在DIC發(fā)生前后的血漿SFMC均較健康對照組明顯升高，并且在DIC早期血漿SFMC水平達到峰值，隨后下降，表現(xiàn)為“先升高后降低”模式。這提示，血漿SFMC在腫瘤患者DIC發(fā)生前和DIC早期明顯升高，可能具有作為DIC早期預(yù)警標志物的潛在價值。FDP是在纖溶酶的作用下，纖維蛋白或Fbg被分解后產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的總稱。D-Dimer是繼發(fā)性纖溶的特異性指標，其增高可作為機體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進的標志物。Spearman相關(guān)性分析顯示，腫瘤患者血漿SFMC與D-Dimer呈正相關(guān)(r=0.709，P<0.001)，與FDP呈正相關(guān)(r=0.649，P<0.001)，說明血漿SFMC可作為高凝狀態(tài)和纖溶亢進的標志物，惡性腫瘤患者血漿SFMC升高，表明其處于血栓前狀態(tài)，具有發(fā)生血栓、DIC的趨勢。

不同種類的惡性腫瘤血漿SFMC分析顯示，血漿SFMC水平在不同種類惡性腫瘤患者中升高程度明顯不同，其中肝癌患者的血漿SFMC水平升高最為明顯，明顯高于肺癌和食管癌，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。腫瘤細胞具有內(nèi)分泌功能，可通過釋放組織因子、癌促凝物質(zhì)和細胞因子等激活凝血系統(tǒng)，并且不同腫瘤細胞的內(nèi)分泌功能存在明顯差異。這可能是不同種類腫瘤血漿SFMC水平存在差異的原因之一。肝癌患者血漿SFMC水平升高最為明顯，可能與凝血因子大多由肝臟合成有關(guān)，而肝癌患者是否較其他腫瘤更易于發(fā)生DIC尚不清楚，有待進一步研究。研究表明惡性腫瘤患者呈高凝狀態(tài)，導(dǎo)致靜脈血栓形成，而凝血因子濃度變化和血栓的形成又與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[9-10]。因此，本研究進一步比較了發(fā)生轉(zhuǎn)移惡性腫瘤患者和未轉(zhuǎn)移患者之間血漿SFMC水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿SFMC水平在發(fā)生轉(zhuǎn)移惡性腫瘤患者和未轉(zhuǎn)移患者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這提示血漿SFMC可能僅僅是凝血過程中的中間產(chǎn)物，而與腫瘤轉(zhuǎn)移無關(guān)。

綜上所述，惡性腫瘤組患者，尤其是肝癌患者，其血漿SFMC水平明顯升高，血漿SFMC與D-Dimer、FDP之間呈正相關(guān)。在惡性腫瘤組患者進展為DIC過程中，血漿SFMC水平在DIC早期達峰，隨后下降。由于SFMC產(chǎn)生于凝血的早期階段，可能對血栓形成的篩查較D-Dimer和FDP更靈敏。當(dāng)惡性腫瘤患者的SFMC水平顯著升高時，應(yīng)當(dāng)警惕血栓形成以及DIC的發(fā)生。早期動態(tài)監(jiān)測SFMC的水平，對預(yù)測惡性腫瘤患者血栓形成和DIC發(fā)生有重要意義。