劉雙平， 伍偉平， 曾慶銓

解放軍第175醫(yī)院感染科，福建 漳州 363000

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)指臨床上出現(xiàn)較多因藥物本身或藥物代謝產(chǎn)物代謝不良，及可能由于患者個體的特殊導致對藥物的敏感性或機體耐受性降低所導致產(chǎn)生的肝臟損傷[1-2]。臨床中常用的藥物將近30 000種，目前已經(jīng)證明超過1 000種藥物可能引起DILI[3-4]。為探究DILI致病相關(guān)因素，選取解放軍第175醫(yī)院2013年6月至2017年6月DILI患者314例及314例對照病例的臨床資料進行研究，以探討DILI致病相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1一般資料收集解放軍第175醫(yī)院2013年6月至2017年6月DILI患者314例作為觀察組及314例對照患者。觀察組男104例，女210例，年齡(33.6±3.1)歲(14～71歲)；對照組男108例，女206例，年齡(36.3±2.9)歲(17～75歲)；兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準

1.2.1 觀察組納入標準[5]：(1)條件一：連續(xù)2次檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>40 U/L(正常值上限ULN)，和/或總膽紅素(TB)>1倍 ULN。(2)條件二：單次檢測 ALT>2 倍ULN或TB>2倍ULN; 符合上述2 項內(nèi)容之一即可定義為肝損傷。

1.2.2 對照組納入標準：利用配對病例對照研究，對照組樣本與病例組一樣，均來源于江蘇省藥品不良反應監(jiān)測中心的數(shù)據(jù)庫中，并符合:(1)同一民族;(2)來源于同一地區(qū)(以市為單位);(3)年齡差不超過3歲;(4)藥物不良反應(adverse drug reaction, ADR)發(fā)生時間相差不超過2周。

1.3方法

1.3.1 相關(guān)因素的確定及賦值[6]：首先我們對所有納入研究的患者進行相同的調(diào)查，確保調(diào)查的準確性和獨立性，減少偶然誤差的發(fā)生。進一步分析影響DILI致病的原因并根據(jù)此得出相應的預防機制，根據(jù)大量文獻及基層調(diào)研，結(jié)合已知數(shù)據(jù)，制定出關(guān)于DILI致病的原因調(diào)查表，調(diào)查表內(nèi)容包括家族ADR病史、既往ADR病史、合并用藥、靜脈注射、抗生素、抗結(jié)核藥、抗真菌藥、抗病毒藥、化學合成的抗菌藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗精神病藥、抗痛風藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥、抗腦血管病藥、抗腫瘤藥、主要影響變態(tài)反應和免疫功能的藥物、主要作用于泌尿和生殖系統(tǒng)的藥物、主要作用于心血管系統(tǒng)的藥物、主要作用于消化系統(tǒng)的藥物、激素及其相關(guān)藥物、皮膚科用藥、中成藥共計23項，這些指標可能是影響DILI的原因，對其進行賦值，是=1，否=0。

DILI與否是二分類變量，即Y=0代表健康者，Y=1代表不健康者。目的是分析患病是否與我們認定的23項指標有相關(guān)性。

1.3.2 回歸分析：先進行單因素分析，將單因素分析中篩選出有統(tǒng)計學意義的指標，進一步作多因素分析[7-8]，結(jié)果納入方程有n個指標，這n個因素是去除混雜因素的影響因子，是DILI致病的獨立危險因素[9-11]。

2 結(jié)果

2.1DILI致病原因單因素分析通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，被測試者是否服用中成藥、抗腫瘤藥、主要影響變態(tài)反應和免疫功能的藥物、抗結(jié)核藥物、主要作用于心血管系統(tǒng)藥物、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥7項指標是DILI的危險因素(P<0.05,見表1)。

表1 DILI致病原因單因素分析結(jié)果Tab 1 The single factor analysis of causes of DILI 例數(shù)/%

2.2DILI致病原因多因素分析將經(jīng)單因分析有統(tǒng)計學意義的7項指標(中成藥、抗腫瘤藥、主要影響變態(tài)反應和免疫功能的藥物、抗結(jié)核藥物、主要作用于心血管系統(tǒng)藥物、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥)進入到多因素分析顯示，這7項指標均是DILI的獨立危險因素，但各指標導致DILI的損傷程度有差異，其中中成藥影響最大(見表2)。

表2 DILI致病原因多因素分析Tab 2 Multiple factors analysis on the causes of DILI

2.3Spearman等級分析及相關(guān)性分析解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與主要影響變態(tài)反應和免疫功能的藥物在條件二的關(guān)聯(lián)性不大，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。即解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與主要影響變態(tài)反應和免疫功能的藥物對條件二的發(fā)生影響程度不大：其余各項指標對條件二均有影響(P<0.05)，且對各個因子的Spearman等級相關(guān)系數(shù)差距并不大，即其余藥物對條件二的發(fā)生影響相當，是影響藥物性肝損傷的重要原因；在對條件一的影響中，抗結(jié)核藥物與條件一無明顯的相關(guān)性(P>0.05)(見表3)。

表3 Spearman相關(guān)系數(shù)Tab 3 Spearman correlation coefficient

注：*P>0.05。

3 討論

DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性，患者可能出現(xiàn)惡心、厭食、嘔吐等反應。DILI的發(fā)作時間可能發(fā)生在治療后的前2個月內(nèi)，同時不排除治療過程中可能發(fā)生DILI。DILI對患者的生存及其生存質(zhì)量有著很大的影響，已經(jīng)成為了不可忽視的公共衛(wèi)生問題[12-13]。

DILI的發(fā)病機制尚不清楚，可根據(jù)藥物在肝臟中的代謝特點進行部分藥物造成DILI的機制研究。肝臟作為人體代謝的重要器官之一，絕大部分藥物在服用后在肝臟內(nèi)代謝，在藥物的代謝過程中可能因過氧化導致對肝臟的損傷，但這種損傷也是由不同個體對藥物的耐受性及敏感性所決定[14]。同時，部分藥物在代謝過程中可能產(chǎn)生有毒物質(zhì)，從而對肝臟造成損傷。有些藥物在此代謝過程中會產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進一步造成肝損傷，通常而言造成DILI的途徑主要包括兩種：一是藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用；二是患者機體對藥物的特異質(zhì)反應。但目前而言，何類藥物造成DILI的可能性較大，仍有待進一步研究。本文基于單因素、多因素分析，就DILI致病相關(guān)因素進行探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，患者是否服用中成藥、抗腫瘤藥、主要影響變態(tài)反應和免疫功能的藥物、抗結(jié)核藥物、主要作用于心血管系統(tǒng)藥物、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥7項指標與被測試者是否患有DILI有相關(guān)性；而在多因素分析中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)OR值的大小依次為中成藥、抗腫瘤藥、主要影響變態(tài)反應和免疫功能的藥物、抗結(jié)核藥物、主要作用于心血管系統(tǒng)藥物、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，說明不同藥物導致DILI的損傷程度不一致，其中中成藥影響最大,服用中成藥的患者，可能較重。在各項指標與2個因子和綜合得分的相關(guān)分析中，發(fā)現(xiàn)7項指標對DILI影響的方面不同，所以我們把這些因素與2項因子和綜合得分用作Spearman相關(guān)分析。我們認為不同藥物可能導致的癥狀不一致，需要根據(jù)實際情況進行考慮。

綜上所述，臨床治療中應警惕中成藥、抗腫瘤藥、主要影響變態(tài)反應和免疫功能的藥物、抗結(jié)核藥物、主要作用于心血管系統(tǒng)藥物、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的使用，合并使用藥物時要注意藥物之間的相互作用，必要時可對患者的肝功能進行監(jiān)測，避免或減少DILI的發(fā)生，具有臨床推廣價值。