孫玉峰 郭帥 馬榕 黃如 浦金賢 侯建全 繆志俊

根治性膀胱全切術是肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)的標準治療術式，近年來隨著臨床的大力開展，該術式取得了良好的局部腫瘤控制效果，其不良反應發(fā)生情況也逐漸被臨床醫(yī)生所重視。隨著對癌癥患者保留器官功能治療的認識加深及為了控制腫瘤的同時進一步降低腫瘤治療術后不良反應的發(fā)生，臨床醫(yī)生創(chuàng)新并嘗試了多種治療MIBC的方法。本文旨在比較行經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)的T2N0M0期MIBC患者，其術后行靜脈化療和髂內動脈灌注化療的療效。

對象與方法

一、一般資料

2011年10月至2016年6月蘇州大學附屬第一醫(yī)院行TURBT 378例，選擇術前影像學檢查無遠處轉移且術后病理為T2N0M0期、G1～G2級尿路上皮癌患者54例，所有患者均拒絕行二次電切或根治性膀胱切除術治療。腫瘤分期采用國際抗癌聯(lián)盟(UICC)2002年第6版的TNM分期法，腫瘤惡性程度以WHO 1973分級法表示。54例患者分成兩組，其中術后行靜脈化療28例(靜脈化療組)，行髂內動脈灌注化療26例(動脈化療組)。男46例，女8例；年齡38～94歲，平均(68±11)歲。

二、治療方法

手術方法：兩組患者均采用TURBT，術中患者取截石位，尿道電切鏡經尿道進入膀胱后，觀察腫瘤大小、數(shù)目、位置、距輸尿管開口距離。確定腫瘤位置后，電切鏡距腫瘤邊緣2 cm完整切除腫瘤，深度達肌層，在完全切除腫瘤止血后用吸引器吸出腫瘤組織并送病理檢查，用蒸餾水沖洗膀胱后退出膀胱鏡。

化療方案：靜脈化療組：術后第4周開始行GC方案化療,第1天靜脈滴注吉西他濱1 000 mg/m2,第2天靜脈滴注順鉑70 mg/m2,4周為一個周期,共4～6個周期。動脈化療組：術后第4周經皮股動脈穿刺插管，置管入腫瘤側髂內動脈，注入吉西他濱 1 000 mg/m2+順鉑70 mg/m2+表阿霉素30 mg/m2，化療后予以水化等處理，每4周一個周期，共4～6個周期。

三、觀察指標與隨訪

比較兩組患者的一般情況(年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤分期、病理分級等)、圍手術期情況(手術時間、術后出血量、術后住院時間等)、術后不良反應發(fā)生情況(血常規(guī)異常、尿常規(guī)異常、惡心嘔吐、肝腎功能異常等)，統(tǒng)計兩組患者總體生存率、無復發(fā)1年生存率、無復發(fā)2年生存率。

隨訪方式包括門診復診隨訪、電話隨訪、再次入院隨訪等，隨訪截止時間為2018年6月，平均隨訪時間為(37±14)個月。患者術后2年內每3個月、2年后每6個月來院復診時行膀胱鏡檢查,監(jiān)測腫瘤復發(fā)情況。術后半年內每月、半年后每3個月復查膀胱彩超，每6個月在門診復査胸片、肝腎腹膜后淋巴結彩超及盆腔CT,觀察生存狀況。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

兩組患者的一般情況，包括年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤分期、病理分級等，差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。圍手術期情況，包括手術時間、術后出血量、術后住院時間等，差異均無統(tǒng)計學意義(表2)。

表1 兩組患者一般資料的比較(例)

表2 兩組患者圍手術期資料比較±s)

動脈化療組發(fā)生惡心嘔吐2例、尿常規(guī)異常5例、血常規(guī)異常3例、肝腎功能異常2例，靜脈化療組發(fā)生惡心嘔吐6例、尿常規(guī)異常7例、血常規(guī)異常10例、肝腎功能異常8例。統(tǒng)計分析顯示，動脈化療組血常規(guī)異常及肝腎功能損害情況均明顯低于靜脈化療組，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而在惡心嘔吐反應及尿常規(guī)異常方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義(表3)。

表3 兩組不良反應發(fā)生情況[n(%)]

兩組生存情況分析，動脈化療組中1例死于尿毒癥、2例死于冠心病、4例死于膀胱腫瘤。靜脈化療組中1例死于冠心病、1例死于肺癌、1例死于膀胱癌。兩組患者總生存率、無復發(fā)2年生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義，動脈化療組無復發(fā)1年生存率明顯高于靜脈化療組(P<0.05)(表4，圖1)。

表4 兩組生存情況比較[n(%)]

圖1 兩組患者無復發(fā)生存率的比較

討 論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其初次就診有1/3診斷為MIBC，且其發(fā)病率隨著年齡的增長而升高[1]。依據(jù)目前治療指南，根治性膀胱全切術為治療MIBC的標準方案，根治性膀胱全切除術盆腔淋巴結轉移達到15%～26%[2]，術后不良反應多，包括腸梗阻、淋巴水腫、造口部位皮膚感染、尿中白細胞增多等，嚴重影響了患者的術后生活質量。有研究認為，保留膀胱的綜合治療可達到膀胱全切的治療效果[3-4]，完全緩解率較高[5-6]。近年來，隨著人們對惡性腫瘤認識的加深和患者對生活質量要求的提高，保留膀胱功能的治療逐漸在臨床開展并取得了良好的效果，這也為高齡、心腦血管基礎疾病多而不能耐受膀胱全切手術的患者提供了較好的解決方案。國外研究證實，T2期膀胱癌行保留膀胱手術后聯(lián)合放化療可改善70%患者的預后，并保留患者器官功能[7]。2016版WHO膀胱腫瘤分類顯示，浸潤性尿路上皮癌常伴有多向分化，且多與病理高級別有關[8]。Fleischmann等[9]研究顯示，術中淋巴結清掃數(shù)量與患者生存率無明顯關系。因此，本次研究納入患者為術后病理分期T2N0M0、病理分級G1～G2者。

MIBC具有侵襲性高的特點，一項國外研究顯示，行單純TURBT的MIBC患者，其5年生存率可達到81%，但TURBT術中僅能達到肉眼全切腫瘤，達不到顯微鏡下無腫瘤殘余的效果[10]。手術聯(lián)合術后化療可殺滅殘存腫瘤細胞，特別是經髂內動脈灌注化療，將藥物灌入膀胱周圍，提高腫瘤周圍藥物濃度，起到了有效殺傷腫瘤細胞的作用。

順鉑聯(lián)合吉西他濱的GC化療方案已得到廣泛認同，歐洲腫瘤協(xié)會認為GC方案靜脈化療為MIBC的標準治療方案[11]。也有研究顯示，GC方案靜脈化療對治療MIBC患者有可靠療效，與其他靜脈化療方案相比，其不良反應發(fā)生率低，為MIBC的一線化療方案[12]。但GC方案靜脈化療其腎臟及消化道反應重，在一定程度上影響了患者生活質量，尤其對一般情況差、基礎疾病較多的患者影響較大。如何改良MIBC患者保留膀胱術后化療方案成為了臨床醫(yī)生需要解決的問題。

本研究顯示，行TURBT后聯(lián)合髂內動脈灌注化療者，其無復發(fā)1年生存率較術后聯(lián)合靜脈化療者顯著增高，且血常規(guī)異常及肝腎功能損害發(fā)生情況較后者有明顯下降。分析認為術后聯(lián)合髂內動脈灌注化療增加了膀胱腫瘤周圍藥物濃度從而有效殺滅了腫瘤細胞，控制了腫瘤的復發(fā)，局部灌注增加了藥物局部代謝，減輕了藥物對全身器官的損害。本研究認為，對于T2N0M0期、病理分級G1～G2的患者行TUBRT后聯(lián)合髂內動脈灌注化療，可有效控制腫瘤的復發(fā)及減輕患者化療后不良反應的發(fā)生。但本研究病例數(shù)有限，隨訪時間較短，所收集數(shù)據(jù)可能存在偏倚，影響結果的準確性，后續(xù)會加大樣本量及隨訪時間，進一步評價其臨床適應性。