王 丹，周 玲，陳 穎

（云南省食品藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心，云南 昆明 650100）

數(shù)據(jù)可靠性是指在數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)，數(shù)據(jù)完整、一致、準確的程度[1]，即所采集的數(shù)據(jù)應該是可歸屬的、清晰的、同步記錄的、原始和準確的。數(shù)據(jù)可靠性是《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）一貫要求，但在以往國內(nèi)藥品GMP認證或飛行檢查中，主要關注的是紙質(zhì)記錄的真實性和可追溯性。2015年GMP《計算機化系統(tǒng)》附錄的頒布實施中，規(guī)定了電子數(shù)據(jù)運行與管理作，明確要求電子數(shù)據(jù)的真實性和可追溯性，并具有了強制執(zhí)行的法規(guī)效力。目前多數(shù)制藥企業(yè)計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性管理工作還處于起步階段，近年來國際及國內(nèi)GMP檢查中，計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性管理方面的缺陷呈上升趨勢。

1 調(diào)查方法

為進一步了解制藥企業(yè)計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性管理現(xiàn)狀及存在的問題，探索解決控制策略，筆者結(jié)合風險評估情況，選取云南省12家制藥企業(yè)開展了現(xiàn)場調(diào)研，約占總制藥企業(yè)數(shù)量的6%。其中，昆明地區(qū)8家，州市地區(qū)4家，均為高風險產(chǎn)品（注射劑、疫苗）生產(chǎn)企業(yè)，總體質(zhì)量管理要求較普通制劑或中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)更嚴格，故調(diào)研發(fā)現(xiàn)的問題更具有代表性。調(diào)研采取座談、查閱文件、實地調(diào)查等方式。

2 結(jié)果與分析

2．1 調(diào)研結(jié)果

本次調(diào)研針對企業(yè)計算機化系統(tǒng)管理文件、數(shù)據(jù)可靠性管理制度、計算機設備管理操作及數(shù)據(jù)審核備份等開展調(diào)查及匯總，結(jié)果見表1。

表1 云南省高風險藥品生產(chǎn)企業(yè)計算機化系統(tǒng)及數(shù)據(jù)管理情況統(tǒng)計[份（%），n＝12]

2．2 問題與分析

企業(yè)對計算機化系統(tǒng)管理有基本認識，但推進深度不足：GMP《計算機化系統(tǒng)》附錄于2015年12月頒布實施，調(diào)研發(fā)現(xiàn)，92．00%的企業(yè)均已建立計算機化系統(tǒng)管理制度或操作規(guī)程，企業(yè)對新頒布的法規(guī)進行了及時學習，但推進深度不足，41．67%的企業(yè)未建立計算機化系統(tǒng)清單，無法有效地開展分級管理；75．00%的企業(yè)未開展計算機化系統(tǒng)驗證。

多數(shù)企業(yè)未考慮計算機系統(tǒng)的權(quán)限管理，不符合數(shù)據(jù)可靠性的管理要求：數(shù)據(jù)歸屬至人是數(shù)據(jù)可靠性管理的基本要求，其實現(xiàn)的基礎是清晰的用戶劃分及權(quán)限管理。83．33%的企業(yè)建立了檢驗儀器工作站的權(quán)限分級管理，有利于對檢驗數(shù)據(jù)操作人進行追溯。但對于計算機設備本身（特別是檢驗儀器工作軟件不具備審計追蹤或權(quán)限分級的計算機設備），僅有25．00%的企業(yè)開展了計算機系統(tǒng)權(quán)限分級管理；另75．00%的企業(yè)存在的主要問題是，共用用戶登錄計算機系統(tǒng)、對修改系統(tǒng)時間或刪除文件等權(quán)限未進行限制管理等。這些問題也是國家食品藥品監(jiān)督管理總局開展飛行檢查過程中，計算機系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性方面的常見問題[2]。

企業(yè)對審計追蹤的管理不充分，存在理解誤區(qū)：就計算機化系統(tǒng)而言，審計追蹤指安全的、計算機生成的、具有時間標記的電子記錄，通過審計追蹤可重建有關創(chuàng)建、修改或刪除電子記錄的時間過程。審計追蹤即為記錄“何人，何時，做什么，為什么”的時序表[3]?，F(xiàn)場調(diào)研發(fā)現(xiàn)，僅41．67%的企業(yè)對審計追蹤的內(nèi)容開展審核。大部分企業(yè)更依賴硬件，認為配備審計追蹤就符合數(shù)據(jù)可靠性的要求，未將審計追蹤的內(nèi)容納入審核與管理。

3 對策與建議

3．1 深入學習法規(guī)，結(jié)合自身流程全面開展風險評估

多數(shù)企業(yè)參與的計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性培訓不充分，在法規(guī)理解和落實方面存在疑問。建議企業(yè)著眼于現(xiàn)有法規(guī)，在深入學習《GMP》《計算機化系統(tǒng)》附錄和《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》要求的基礎上，同時參考英國藥監(jiān)機構(gòu)（MHRA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國食品藥物管理局（FDA）等機構(gòu)關于數(shù)據(jù)可靠性的指南加深理解。首先，做到心中的概念明晰，然后對照企業(yè)自身的生產(chǎn)質(zhì)量管理流程開展風險評估，確定每個工作環(huán)節(jié)中數(shù)據(jù)可靠性的風險等級。企業(yè)容易忽視這項工作，因為這需要調(diào)動很多熟悉業(yè)務流程與法規(guī)的人員參與，耗時較長，也不會及時取得成果。但只有真正做好風險評估，企業(yè)才能根據(jù)書面風險評估的結(jié)果確定驗證和數(shù)據(jù)可靠性控制的程度，也才有開展后續(xù)工作的基礎。

3．2 制訂清單，結(jié)合風險等級完善管理制度和操作程序

企業(yè)應建立包含藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程涉及的所有計算機化系統(tǒng)的清單[4]，清單應根據(jù)風險評估的結(jié)果，對所涉及的計算機化系統(tǒng)進行分級。如何對系統(tǒng)分級，國內(nèi)目前沒有非常明確的法規(guī)要求。部分企業(yè)參考GAMP 5的方法進行了系統(tǒng)分級，根據(jù)計算機系統(tǒng)定制化程度及故障、缺陷的風險等級，對計算機軟件分級[5]。

為了貫徹藥品數(shù)據(jù)歸屬至人的要求，企業(yè)應在計算機化系統(tǒng)清單的基礎上，梳理出不同計算機化系統(tǒng)需要的權(quán)限分級，授予每一級人員合理的權(quán)限，保證人員不越權(quán)操作，所有操作追溯性強，設定監(jiān)督機制確保數(shù)據(jù)不被隨意更改或刪除。

根據(jù)風險評估和企業(yè)的管理需求，盡量對風險高的計算機化系統(tǒng)配備審計追蹤功能，并完善審計追蹤的審查與管理，使審計追蹤功能真正實現(xiàn)數(shù)據(jù)的溯源與過程控制的效用。針對暫無法滿足審計追蹤功能的，可采用替代方法加強數(shù)據(jù)可追溯性的管理，如對計算機系統(tǒng)登錄權(quán)限進行管控，將電腦日志納入記錄管理，原始電子記錄與設備紙質(zhì)臺賬相結(jié)合等。

3．3 破除理解誤區(qū)，綜合提升數(shù)據(jù)可靠性

調(diào)研發(fā)現(xiàn)，很多企業(yè)對于數(shù)據(jù)可靠性的實施都存在僅依賴硬件的想法：一方面，認為計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性管理就是指設備具有審計追蹤功能；另一方面，又擔心因為不能對所有設備實施審計追蹤全覆蓋而導致數(shù)據(jù)可靠性不合規(guī)，甚至對個別簡單設備（如pH計）沒有審計追蹤功能感到焦慮。事實上，審計追蹤只是一個工具，并不是實現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性的萬能鑰匙。即使設備配備了審計追蹤，實現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性控制的基礎仍是企業(yè)自身的管理。同時，審計追蹤的內(nèi)容也應進行審核，審核頻率和內(nèi)容應當基于風險級別確定，如對于涉及最終產(chǎn)品放行等較高風險環(huán)節(jié)的，應將審計追蹤的內(nèi)容納入批記錄中審核，而對于某些對產(chǎn)品質(zhì)量無影響或影響較小的環(huán)節(jié)，審計追蹤則可制訂較低的審核頻率。

綜上所述，計算機化系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性管理是系統(tǒng)性問題，除了硬件配置，還需綜合考慮質(zhì)量體系、質(zhì)量文化、人員培訓、GMP規(guī)范的持續(xù)符合性等多方面。企業(yè)要想真正持續(xù)符合數(shù)據(jù)可靠性的管理要求，企業(yè)管理者應負責建立良好誠信的質(zhì)量文化，注重人員培訓，建立有效的員工質(zhì)量教育體系，不斷提高員工素質(zhì)[6]。鼓勵員工遵守數(shù)據(jù)可靠性要求，主動負責地報告數(shù)據(jù)可靠性問題，盡量避免簡單粗暴地以處罰為措施，以避免員工在出現(xiàn)異常情況時不敢報告、甚至違規(guī)操作，因掩蓋問題避免處罰的情況發(fā)生。只有企業(yè)上下持續(xù)打造誠信的質(zhì)量文化，堅守誠信這一GMP實施的基石，才能確保數(shù)據(jù)可靠性真正落實。