賈 瑩，周 娜

（1．河北省青縣人民醫(yī)院，河北 滄州 062650； 2．河北省正定縣中醫(yī)院，河北 石家莊 050800）

胃食管反流病(gastroesophageal reflex disease，GERD)是指胃與食管交界處抗反流屏障功能障礙導(dǎo)致胃腸內(nèi)容物反流入食管引起的以燒心、反酸、胸骨后疼痛為典型癥狀的臨床綜合征，其中反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)占 GERD 的 30% ～ 40%[1]，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端食管黏膜紅腫、糜爛，甚至潰瘍形成。環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)是催化花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，其異構(gòu)體COX－2是一種誘導(dǎo)酶，在正常組織中多不表達(dá)，但在RE組織標(biāo)本的表達(dá)率為88．57%，且表達(dá)水平與不典型增生呈正相關(guān)[2]。目前，已將COX－2作為反映GERD的分子標(biāo)志物。替普瑞酮為萜烯類胃黏膜保護(hù)劑，作為輔助藥物逐漸應(yīng)用于GERD的治療，且表現(xiàn)出積極療效。本研究中探討了在雷貝拉唑與多潘立酮基礎(chǔ)上聯(lián)合替普瑞酮治療RE的療效及對COX－2表達(dá)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會《2014年中國胃食管反流病專家共識意見》[3]《胃食管反流病、Barrett食管和食管交界腺癌病理診斷共識》[4]相關(guān)的RE診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡＜60歲；研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽訂隨訪協(xié)議書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：Barrett食管、消化道腫瘤、食管裂孔疝、胃及十二指腸球部潰瘍；既往有胃腸手術(shù)史；質(zhì)子泵抑制劑與促胃腸動力藥物治療；肝腎功能不全；臨床控制不佳的糖尿??；妊娠或哺乳期。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：對研究藥物過敏；因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止治療；因失訪未進(jìn)行治療后評價(jià)。

病例選擇與分組：選取青縣人民醫(yī)院2015年1月至2017年3月收治的RE患者140例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組71例和對照組69例，兩組于分析階段分別剔除3例和5例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。詳見表1。

1．2 方法

對照組患者予雷貝拉唑鈉腸溶片(衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20090091，規(guī)格為每片 10 mg)，每日2次，早晚飯前30 min口服，每次10 mg；多潘立酮片(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10910003，規(guī)格為每片10 mg)，每日3次，每次10 mg。聯(lián)合組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加服替普瑞酮膠囊（衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093656，規(guī)格為每粒50 mg），每日3次，每次50 mg。兩組均治療8周。治療期間忌煙酒及辛辣刺激性食物，服藥8周后復(fù)查。

1．3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床癥狀積分[5]：治療前后據(jù)反酸、燒心、胸骨后灼痛3項(xiàng)癥狀評分之和評價(jià)，0分表示無癥狀；1分表示癥狀較輕，需經(jīng)提醒方能憶起有癥狀；2分表示有癥狀主訴，每日發(fā)作次數(shù)＜6次，不影響生活；3分表示有癥狀主訴，每日發(fā)作次數(shù)≥6次，影響日常生活。

胃鏡積分[5]：治療前后行電子胃鏡檢查，0分表示鏡下食管遠(yuǎn)端黏膜表現(xiàn)正常；1分表示食管黏膜呈點(diǎn)狀或條狀發(fā)紅，糜爛＜2處；2分表示食管黏膜呈條狀發(fā)紅，糜爛≥2處但未融合；3分表示食管黏膜呈條狀發(fā)紅，糜爛呈現(xiàn)非全周性融合；4分表示食管黏膜病變廣泛，糜爛呈全周性融合或形成潰瘍。

COX－2與腫瘤壞死因子－α(TNF－α)抗原表達(dá)水平：治療前后復(fù)查胃鏡并取食管遠(yuǎn)端距齒狀線上3 cm組織標(biāo)本，通過鏈霉素抗生物蛋白－過氧化物酶免疫組化法染色(COX－2兔抗人IgG多克隆抗體試劑盒、TNF－α羊抗人IgG多克隆抗體試劑盒、鏈霉菌抗生物蛋白－過氧化物酶染色試劑盒、濃縮二氨基聯(lián)苯胺染色試劑盒均購自北京中山生物技術(shù)有限公司)，采用MoticMed 6．0數(shù)碼醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)測定陽性細(xì)胞染色的平均光密度(OD)值。

表1 兩組患者一般資料比較

臨床療效[6]：治愈為癥狀積分、胃鏡積分均為0分；有效為癥狀積分減少4分，胃鏡積分減少2分；進(jìn)步為癥狀積分減少2分，胃鏡積分減少1分；無效為癥狀積分或胃鏡積分無減少或增加。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22．0統(tǒng)計(jì)軟件處理。癥狀積分、胃鏡積分、COX－2與TNF－α平均光密度值及治療前后差值絕對值均符合正態(tài)分布與方差齊性，用s表示，行t檢驗(yàn)；組間總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率等采用 χ2檢驗(yàn)或fisher精確概率法，兩組療效比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床癥狀積分與胃鏡積分變化比較（s，分）

表2 兩組患者臨床癥狀積分與胃鏡積分變化比較（s，分）

注：與對照組比較，t＝7．689，4．777，*P ＜ 0．01。

組別聯(lián)合組（n＝68）對照組（n＝64）時(shí)間治療前治療后差值治療前治療后差值臨床癥狀積分7．42 ± 0．67 5．17 ± 0．64 2．24 ± 0．51*7．65 ± 0．73 6．04 ± 0．58 1．61 ± 0．43胃鏡積分3．27 ± 0．53 1．42 ± 0．39 1．84 ± 0．46*3．35 ± 0．60 1．85 ± 0．42 1．49 ± 0．38

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

表5 兩組患者COX－2及TNF－αα抗原表達(dá)水平比較(s)

表5 兩組患者COX－2及TNF－αα抗原表達(dá)水平比較(s)

注：與對照組比較，t＝4．538，6．798，* P ＜0．05。

組別聯(lián)合組（n＝68）α?xí)r間治療前治療后差值治療前治療后差值ODCOX－2 0．207 ± 0．052 0．132 ± 0．035 0．075 ± 0．023*0．201 ± 0．047 0．155 ± 0．031 0．046 ± 0．017 對照組（n＝64）ODTNF－α 0．249 ± 0．071 0．151 ± 0．043 0．098 ± 0．030*0．243 ± 0．058 0．176 ± 0．036 0．067 ± 0．022

3 討論

RE是食管癌發(fā)病的高危因素，長期的食管慢性炎癥會導(dǎo)致基底細(xì)胞從輕度不典型增生逐漸演化為重度不典型增生。其發(fā)病機(jī)制主要是消化道抗反流屏障功能的減弱導(dǎo)致胃、十二指腸內(nèi)酸性內(nèi)容物及炎性因子對食管黏膜的刺激和損傷。其中，胃酸暴露強(qiáng)度與頻度是RE發(fā)生的關(guān)鍵，同時(shí)食管下端括約肌不適當(dāng)性松弛、食管蠕動功能失常、胃排空延緩也是導(dǎo)致酸性內(nèi)容物反流和清除障礙的重要影響因素[7]。目前，RE的主要內(nèi)科治療原則是抑制胃酸分泌，降低反流物酸度，改善胃腸道動力，減少胃食管反流，緩解癥狀，進(jìn)而治愈食管炎。

抑制胃酸分泌藥物首選質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。雷貝拉唑是第2代PPI，可附著在胃壁細(xì)胞表面通過抑制H＋，K＋－ATP酶來抑制胃酸的分泌，口服2～4 h內(nèi)血藥濃度達(dá)峰，具有非肝酶代謝、起效快、作用持久、抑酸能力強(qiáng)的特點(diǎn)。國外研究表明，每日20 mg雷貝拉唑治療GERD療效優(yōu)于20 mg奧美拉唑、20 mg蘭索拉唑、40 mg泮托拉唑[8－9]。單用PPI雖可控制胃酸對食管黏膜的損害，但未解決反流問題，且長期服用雷貝拉唑會導(dǎo)致胃內(nèi)pH上升，增加胃腸道排空功能差患者腸道感染的概率[10]。多潘立酮屬多巴胺受體阻滯劑，通過阻斷胃腸道多巴胺受體活性來增強(qiáng)胃腸道動力和食管遠(yuǎn)端括約肌肌力，促進(jìn)上消化道內(nèi)容物排空，減少酸暴露。既往多中心研究表明，多潘立酮聯(lián)合雷貝拉唑治療GERD 4周后患者燒心癥狀評分與反流癥狀評分均較單純雷貝拉唑組明顯改善[5]。

食管黏膜防御能力下降也是RE的發(fā)病機(jī)制之一，RE患者較正常人體內(nèi)缺乏內(nèi)源性表皮生長因子[11]。替普瑞酮為萜烯類胃黏膜保護(hù)劑，可促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞合成與分泌高分子糖蛋白和內(nèi)源性前列腺素，增加胃黏膜疏水層的磷脂含量，改善應(yīng)激狀態(tài)下黏膜血運(yùn)，從而發(fā)揮黏膜保護(hù)和再生功能[12]；通過誘導(dǎo)熱休克蛋白過量表達(dá)、清除黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)氧自由基和羥自由基發(fā)揮抗氧化和損傷黏膜修復(fù)作用[13]。有研究報(bào)道，替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑與多潘立酮能將RE總有效率由67．6% ～76．5% 提高至 91．9% ～ 94．1%[14－15]。本研究中，聯(lián)合組治療8周后臨床癥狀積分和胃鏡積分下降數(shù)值均顯著高于對照組，總有效率顯著優(yōu)于照組，說明雷貝拉唑聯(lián)合多潘立酮治療RE基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用替普瑞酮能進(jìn)一步優(yōu)化二者臨床療效。

COX－2是一種誘導(dǎo)型限速酶，人體正常組織中鮮有表達(dá)，各種理化因子刺激會誘導(dǎo)COX－2的表達(dá)[16]，過度表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成因子、表皮生長因子受體表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞表面糖抗原的表達(dá)，而抑制細(xì)胞凋亡[17]。其代謝產(chǎn)物前列腺素可抑制T／B淋巴細(xì)胞增殖和自然殺傷細(xì)胞活性，降低機(jī)體免疫監(jiān)視能力，從而促進(jìn)腫瘤惡性行為的發(fā)生及侵襲、轉(zhuǎn)移的潛能[18]。COX－2的表達(dá)與不典型增生呈正相關(guān)，RE不典型增生越嚴(yán)重，COX－2的表達(dá)越強(qiáng)[2]。同時(shí)，炎性因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)直接參與了RE的發(fā)生、發(fā)展，RE糜爛表面表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤與滲出，食管黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)TNF－α的持續(xù)高表達(dá)與RE有關(guān)。TNF－α被認(rèn)為是炎性反應(yīng)的始動因子，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化因子－1與中性粒細(xì)胞趨化因子－2α、單核細(xì)胞趨化蛋白－1及黏附因子的表達(dá)，加重局部炎性反應(yīng)[19]。本研究中，聯(lián)合組治療8周后COX－2和TNF－α的 OD值較對照組均下降明顯，說明加用黏膜保護(hù)劑后可進(jìn)一步降低RE患者食管黏膜COX－2和TNF－α的抗原表達(dá)水平。這可能與替普瑞酮后加強(qiáng)食管胃交界處黏膜防御，各種攻擊因子的刺激作用下降，反饋性引起COX－2表達(dá)下調(diào)及作為轉(zhuǎn)化因子的TNF－α的生成減少有關(guān)[20]。

綜上所述，雷貝拉唑與多潘立酮聯(lián)合治療RE基礎(chǔ)上加服黏膜保護(hù)劑替普瑞酮，有助于減輕反酸、燒心、胸骨后灼痛等癥狀，降低食管黏膜糜爛程度，且能顯著降低COX－2及TNF－α表達(dá)水平。本研究中發(fā)現(xiàn)了加服替普瑞酮后COX－2表達(dá)下降的現(xiàn)象，但未闡述本研究中發(fā)現(xiàn)了作用機(jī)制與作用通路，有待后續(xù)研究中對病理生理機(jī)制作進(jìn)一步探討。