周傳恩，熊壽貴

（廣東省珠海市婦幼保健院，廣東 珠海 519000）

地中海貧血（thalassemia）是指基因缺陷導(dǎo)致血紅蛋白成分改變的一種慢性進(jìn)行性溶血性貧血，是常見的遺傳性血液系統(tǒng)疾病。重型地中海貧血患兒需要長期輸血[1]，但長期輸血會造成體內(nèi)紅細(xì)胞不斷分解，鐵質(zhì)大量聚集，易出現(xiàn)鐵過載，損傷多種器官和組織功能，進(jìn)而引起心力衰竭、糖代謝紊亂等。因此，治療重型地中海貧血臨床一般建議配合除鐵劑、脾臟摘除或干細(xì)胞移植等[2]。脾切除或栓塞雖可減輕患兒體內(nèi)鐵負(fù)荷，但會嚴(yán)重降低患兒的免疫功能；干細(xì)胞移植血液配型十分困難，且價格昂貴，易產(chǎn)生移植后排斥反應(yīng)。除鐵劑治療是目前臨床使用最廣泛的方案，包括去鐵胺（deferoxamine，DFO）和去鐵酮（deferiprone，DFP）[3]。去鐵胺療效確切，但生物利用度低，消除半衰期短，患兒需長時間肌肉注射或靜脈注射，易產(chǎn)生不良反應(yīng)[4]；去鐵酮為口服去鐵劑，臨床經(jīng)驗(yàn)較少，療效一直存有爭議[5]。本研究中探討去鐵胺聯(lián)合去鐵酮治療重型地中海貧血的臨床療效及對血糖代謝的影響，為臨床治療提供新思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《重型β地中海貧血的診斷和治療指南》[6]中重型地中海貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)血紅蛋白（HGB）分析和／或基因檢查確診；長期接受輸血維持治療，HGB＞90 g／L；臨床資料完整；本研究已獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審查批準(zhǔn)，患兒家屬或法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性感染、創(chuàng)傷或各種應(yīng)激情況；合并肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷，不能耐受治療；受試前服用影響糖代謝藥物；精神障礙、智力異常；依從性差。

病例選擇與分組：選擇我院血液科2010年1月至2017年12月收治的重型地中海貧血患兒114例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為DFO組(48例)和聯(lián)合組(66例)。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1．2 方法

所有患兒每2～4周輸注濃縮紅細(xì)胞每10 kg體質(zhì)量 0．5 ～1．0 U。治療前檢測患兒空腹血糖（FBG）、血清鐵蛋白（SF）、空腹胰島素（FIns）。DFO 組患兒接受注射用甲磺酸去鐵胺（商品名得斯芬，Novartis Pharma Stein AG，進(jìn)口藥品注冊證號H20140678，規(guī)格為每支0．5 g）治療，采用5 mL注射用水溶解0．5 g去鐵胺，加入0．9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，1次／日，治療12個月。聯(lián)合組患兒在DFO組治療基礎(chǔ)上口服去鐵酮片（商品名奧貝安可，ApotexInc．－Etobicoke Site，進(jìn)口藥品注冊證號 H20140379，規(guī)格為每片 50 mg）75 mg ／(kg·d)，3次 ／日，治療12個月。

1．3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

樣本收集和處理：所有受試者經(jīng)過夜禁食8 h后，次日清晨取坐位，取肘靜脈血，分三部分進(jìn)行檢測，分別送至我院檢驗(yàn)科檢測血糖水平，核醫(yī)學(xué)科檢測胰島素水平，經(jīng)離心取上清液，置－20℃保存?zhèn)溆谩?/p>

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：采用Beckman AU480型全自動生化分析儀（德國Beckman coulter公司）檢測 FBG。參照美國糖尿病學(xué)會 2003年制訂的標(biāo)準(zhǔn)（FBG 5．6 mmol／L為正常值；FBG 5．6～7．0 mmol／L 為 FBG 受損；FBG≥7．0 mmol／L 為糖尿病）。

SF測定：距離上次輸血2周以上測定SF值。采用Beckman DXI800型全自動化學(xué)發(fā)光儀（德國Beckman coulter）檢測血清 SF值。500～999 ng／mL為Ⅰ期，1 000～2 499 ng／mL為Ⅱ期，2 500～4 999 ng／mL為Ⅲ期，≥5 000 ng／mL為Ⅳ期。

FIns測定：采用放射免疫分析法測定FIns。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）＝FBG×FIns／22．5，其中 FIns≥2．69 U／mL時，考慮存在胰島素抵抗。

療效判定：顯效，SF≤2 000 ng／mL且比治療前降低 ＞500 ng／mL；顯效，SF≤2 000 ng／mL 且比治療前降低100～500 ng／mL；無效，SF＞4 000 ng／mL且持續(xù)升高。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。經(jīng)單因素分析，經(jīng) DFO聯(lián)合DFP治療后血糖正?；純耗挲g、平均病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、治療前血清SF水平均低于血糖受損患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0．05）。提示，年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)及血清SF水平均可能影響DFO聯(lián)合DFP治療對重型地中海貧血患兒血糖的改善作用。

表2 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患兒SF水平比較（s，ng／mL）

表3 兩組患兒SF水平比較（s，ng／mL）

組別DFO 組（n＝48）聯(lián)合組（n＝66）t值P值治療前2 715．38 ± 531．22 2 683．91 ± 487．36 0．328 0．744治療后2 304．79 ± 248．35 967．94 ± 387．42 20．965 0．000 t值4．851 22．388 P值0．000 0．000

表4 兩組患兒血糖正常例數(shù)比較[例（%）]

3 討論

地中海貧血是地中海地區(qū)臨床常見的基因遺傳性疾病，我國發(fā)病率相對較低，主要集中在廣東和廣西一帶[7]。由于地中海貧血的發(fā)生與珠蛋白基因缺陷密切相關(guān)，因此缺乏有效的根治性方案，臨床一般采取長期輸血進(jìn)行維持治療或者進(jìn)行脾切除或栓塞、干細(xì)胞／祖細(xì)胞移植治療。脾臟是人體最大的免疫器官，尤其是患兒各器官系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，摘除脾臟后易造成患兒免疫力低下易引發(fā)感染，且嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育和生活質(zhì)量[8]。目前，干細(xì)胞移植是公認(rèn)的治療地中海貧血的根治性方法，但治療費(fèi)用昂貴，且人類白細(xì)胞抗原（HLA）相合供者來源困難，而且術(shù)后排斥反應(yīng)不可避免[9]。因此，目前臨床多選擇高輸血配合除鐵劑治療。

表5 兩組患兒血糖和胰島素水平比較（s）

表5 兩組患兒血糖和胰島素水平比較（s）

組別 FBG(mmol／L) FIns(pmol／L) HOMA － IR DFO 組（n＝48）聯(lián)合組（n＝66）t值P值治療前7．65 ± 1．18 7．52 ± 1．27治療后5．88 ± 0．73 4．95 ± 0．76 6．558 0．000 t值6．558 14．107 P值0．000 0．000治療前52．95 ± 8．16 5．83 ± 9．09治療后38．35 ± 8．24 28．95 ± 6．58 6．746 0．000 t值8．723 16．543 P值0．000 0．000治療前1．37 ± 0．65 1．26 ± 0．47治療后0．95 ± 0．28 0．75 ± 0．18 4．637 0．000 t值4．111 8．232 P值0．000 0．000

表6 影響聯(lián)合組患兒治療后血糖代謝的相關(guān)因素

地中海貧血患者血紅蛋白成分遭到破壞，大量鐵蛋白在心臟、肝臟、腎臟、胰腺等器官中蓄積，長期輸血更增加了體內(nèi)鐵負(fù)荷量，從而導(dǎo)致多器官損傷及糖代謝紊亂[10]。機(jī)體內(nèi)鐵代謝與糖代謝密切相關(guān)，其中骨成形蛋白（BMP）是調(diào)控鐵代謝的重要因子[11]；鐵過載時，與鐵結(jié)合的轉(zhuǎn)鐵蛋白數(shù)量增多，通過與受體結(jié)合，激活BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，使血清SF下降。BMP不僅能調(diào)控鐵代謝，而且也是胰島素分泌的重要調(diào)控因子[12]。因此，重型地中海貧血患兒鐵過載易引發(fā)血糖代謝異常。

去鐵胺和去鐵酮是目前臨床治療鐵過載的最常使用的除鐵劑。去鐵胺是長期輸血的重型地中海貧血患兒一線除鐵治療藥物，但生物利用度低，半衰期短，需每日長時間靜脈滴注，因此依從性較差，且影響患兒的生活質(zhì)量[13]。去鐵酮是20世紀(jì)90年代初用于臨床的小分子螯合劑，口服吸收利用度高，與Fe3＋結(jié)合后可迅速清除體內(nèi)的鐵蛋白，同時可促使與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵離子代謝；給藥方便，不良反應(yīng)低，依從性較好[14]。目前，臨床關(guān)于去鐵酮的療效一直存有爭議，認(rèn)為去鐵酮對鐵代謝的改善效果不明顯[15]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的總有效率、對血清SF水平的降低作用及對血糖代謝和胰島素抵抗的改善作用均優(yōu)于去鐵胺單藥治療。通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，患兒年齡、BMI、病程、血清SF水平都可能與血糖代謝密切相關(guān)。據(jù)推測可能是由于隨著患兒年齡和體質(zhì)量增加，血糖水平也普遍升高，更易引發(fā)糖代謝紊亂，因此，建議地中海貧血患兒盡早接受除鐵治療，且治療期間盡量控制體質(zhì)量。

綜上所述，去鐵胺聯(lián)合去鐵酮可有效改善重型地中海貧血患兒鐵過載及血糖代謝紊亂，治療效果優(yōu)于去鐵胺單藥治療，具有良好的臨床推廣價值。建議高量輸血地中海貧血患兒盡早接受除鐵治療，且治療期間盡量控制體質(zhì)量，避免超重對血糖代謝造成的影響。