施森寶，楊杰，趙韌，程自平

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 合肥 230022)

隨著心血管介入治療和醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，對(duì)比劑在臨床方面的應(yīng)用越來(lái)越頻繁。與此同時(shí)，對(duì)比劑應(yīng)用后引起腎損傷的問(wèn)題也越來(lái)越突出，已成為繼腎灌注不足和腎毒性藥物之后院內(nèi)獲得性急性腎功能衰竭的第三大主要原因[1]。對(duì)比劑還會(huì)加快慢性腎臟疾病的進(jìn)展，增加患者的透析率[2]，延長(zhǎng)患者的住院天數(shù)，加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)參與了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后對(duì)比劑引起的腎功能損傷[3]。但血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在其中的作用尚存在爭(zhēng)議，目前仍不清楚ACEI是否改善或加重對(duì)比劑引起的腎功能損傷。 Li等[4]的研究表明ACEI對(duì)腎臟有保護(hù)作用，而Goo等[5]和 Wu等[6]的研究表明ACEI會(huì)加重對(duì)比劑引起的腎損傷。所以，研究ACEI在對(duì)比劑引起腎損傷過(guò)程中的作用是必要的。

1 資料與方法

1.1一般資料安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了此次臨床試驗(yàn)，我們從2015年11月至2016年8月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科行冠脈PCI術(shù)的患者中篩選，選取了其中的147例，臨床試驗(yàn)前已交代患者治療的具體情況，簽訂了知情同意書(shū)。再采用隨機(jī)數(shù)字表法分為培哚普利組(77例)和對(duì)照組(70例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①擇期行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的非急性心肌梗死患者；②介入診療前至少連續(xù)服用培哚普利3 d；③患者的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)>60 mL·min-1。排除標(biāo)準(zhǔn)：①碘過(guò)敏試驗(yàn)陽(yáng)性或有過(guò)敏體質(zhì)；②2周內(nèi)使用過(guò)對(duì)比劑；③甲亢和甲狀腺腫者；④心功能不全(射血分?jǐn)?shù)<35%)；⑤肝功能?chē)?yán)重受損者；⑥有ACEI類(lèi)藥物過(guò)敏或既往不能耐受者；⑦年齡>75 歲；⑧感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤；⑨低血壓(血壓<90/50 mmHg)或重度高血壓患者(血壓 > 180/110 mmHg)。

1.2方法培哚普利組至少于術(shù)前 3 d 連續(xù)服用培哚普利(雅施達(dá)，施維雅制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)2011504)4 mg·d-1，術(shù)后繼續(xù)使用培哚普利。對(duì)照組治療期間不使用任何ACEI類(lèi)藥物。其他有關(guān)心血管疾病的基礎(chǔ)用藥保持不變，如阿司匹林，β-受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，他汀類(lèi)，利尿劑等。兩組患者術(shù)中均使用等滲非離子型對(duì)比劑碘克沙醇(威視派克，GE Healthcare Ireland生產(chǎn))。圍術(shù)期兩組均予以充分的水化治療，靜滴生理鹽水1.5 mL·(kg·h)-1。分別于術(shù)前 1 d 和術(shù)后 1 d、3 d 的清晨空腹采血化驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)。

1.3觀(guān)察指標(biāo)記錄患者的一般情況：年齡，性別，體質(zhì)量，是否有高血壓或糖尿病，是否吸煙，以及兩組患者術(shù)中對(duì)比劑的用量。測(cè)量?jī)山M患者術(shù)前 1 d 和術(shù)后 1 d、3 d肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸和eGFR水平，以及兩組各自對(duì)比劑腎病(CIN)的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較培哚普利組和對(duì)照組一般情況如年齡，性別，體質(zhì)量，吸煙，是否患有糖尿病、高血壓，術(shù)前是否服用阿司匹林、他汀類(lèi)等方面比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組患者術(shù)前術(shù)后腎功能變化和對(duì)比劑腎病發(fā)生率的比較各指標(biāo)資料及統(tǒng)計(jì)結(jié)果列于表2。兩兩比較結(jié)果主要為: 培哚普利組和對(duì)照組術(shù)前1 d SCr、eGFR、BUN、尿酸均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明兩組患者術(shù)前腎功能相近。培哚普利組患者腎功能指標(biāo)中，僅BUN術(shù)后 3 d較術(shù)前1 d明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組患者SCr、尿酸和BUN術(shù)后 3 d較術(shù)前 1 d明顯上升，eGFR則為明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但對(duì)照組該4項(xiàng)指標(biāo)術(shù)后1 d較術(shù)前1 d均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，培哚普利組CIN發(fā)生率較對(duì)照組低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

目前有關(guān)對(duì)比劑引起腎損傷的病理生理機(jī)制仍不十分清楚，但主要有以下幾個(gè)方面：(1)對(duì)比劑誘導(dǎo)腎血管持續(xù)收縮，促進(jìn)血管收縮物質(zhì)內(nèi)皮素和腺苷釋放，增加腎血管阻力，腎血流減慢。且腎內(nèi)血流不均勻減少[7]，腎髓質(zhì)的血流灌注和氧分壓比腎皮質(zhì)下降的多，導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血缺氧性損傷。(2)對(duì)比劑對(duì)腎內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞有直接毒性作用[8]，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞空泡化變性，引起間質(zhì)炎癥和細(xì)胞壞死。(3)對(duì)比劑的高滲效應(yīng)增加了血液粘滯度，誘導(dǎo)紅細(xì)胞的聚集，減慢了腎內(nèi)血流速度，加重了腎實(shí)質(zhì)的缺血性損傷。(4)腎血管收縮，腎實(shí)質(zhì)缺血會(huì)釋放活性氧加重腎損傷。對(duì)比劑引起的腎損傷可根據(jù)腎功能各項(xiàng)指標(biāo)：肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率、尿素氮和尿酸等進(jìn)行評(píng)估。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者術(shù)前術(shù)后腎功能變化及CIN發(fā)生率

注: 兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，資料球型性校正采用HF系數(shù)法,組間精細(xì)比較為L(zhǎng)SD-t檢驗(yàn)，兩組同時(shí)點(diǎn)比較，aP<0.05;時(shí)間精細(xì)比較為差值t檢驗(yàn)，與術(shù)前1 d比較,bP<0.05；CIN發(fā)生率比較為χ2檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果為χ2，P值

有關(guān)研究表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)參與了對(duì)比劑引起腎損傷的過(guò)程，腎素、血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)了腎血管的收縮[9]。在動(dòng)物試驗(yàn)中，血管緊張素II在對(duì)比劑誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)是一種抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性的化合物,其改善對(duì)比劑腎病的機(jī)制有：ACEI抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，減少血管緊張素Ⅱ的生成，從而抑制血管緊張素Ⅱ的縮血管作用；同時(shí)ACEI可以減少緩激肽的降解，緩激肽可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的釋放和增加前列腺素水平，擴(kuò)張血管,減輕腎實(shí)質(zhì)缺血缺氧性損傷。根據(jù)Duan等[10]的動(dòng)物試驗(yàn)，在對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎衰竭中，血管緊張素Ⅱ可能參與了腎小管上皮細(xì)胞的凋亡過(guò)程。ACEI可以通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ的生成從而抑制對(duì)比劑介導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。

多項(xiàng)研究表明，如果在患者治療過(guò)程中給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施[11]如 N-乙酰半胱氨酸，使用低滲或等滲非離子型對(duì)比劑，碳酸氫鈉溶液擴(kuò)容或單純水化，避免腎毒性藥物，術(shù)后血液透析，鈣離子拮抗劑，多巴胺等可以減輕對(duì)比劑引起的腎損傷。ACEI在心血管疾病的治療中起著不可或缺的作用[12]，廣泛應(yīng)用于高血壓、冠心病、充血性心力衰竭和缺血性心肌病等患者。如果我們可以證明ACEI可以改善心血管疾病患者介入治療術(shù)后應(yīng)用對(duì)比劑對(duì)腎功能的損傷，那么使用ACEI將會(huì)成為一類(lèi)很好的干預(yù)措施。

本研究結(jié)果顯示對(duì)照組術(shù)后腎功能指標(biāo)較術(shù)前變化較大，且術(shù)后 3 d變化更明顯(P<0.05)。而培哚普利組除了BUN外其余腎功能指標(biāo)術(shù)后較術(shù)前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該結(jié)果提示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑培哚普利可改善冠脈PCI術(shù)后患者應(yīng)用對(duì)比劑對(duì)腎功能的損傷。但該研究存在一定的局限性，是單中心研究，樣本量少，存在選擇偏倚、混雜偏倚等，因此多中心大樣本臨床試驗(yàn)是必要的。