古麗美拉·沙吾提， 張 玲， 周賢惠， 湯寶鵬

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟起搏電生理科， 烏魯木齊 830054)

自身抗體在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制和心力衰竭治療過程中的重要作用正引起越來越多的關(guān)注。最近的研究顯示M2毒蕈堿受體(M2R)自身抗體在特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病合并心房顫動(dòng)(AF)患者的發(fā)生和維持中起著重要作用，AF在自身抗體陽性的病人比自身抗體陰性的病人中更為常見，多變量分析顯示M2R自身抗體可以作為AF發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素[1]。β-AR自身抗體與心肌病和心律失常的發(fā)生關(guān)系密切。Wallukat等[2]觀察到，新生大鼠正常的心肌細(xì)胞共培養(yǎng)于哮喘患者的丙種球蛋白后可產(chǎn)生對β2AR激動(dòng)劑克侖特羅抑制反應(yīng),而有心肌病患者的丙種球蛋白則表現(xiàn)為心率增快。“特發(fā)性”心律失常指的是未知來源即無器質(zhì)性心臟病引起或無明確的臨床證據(jù)的心律失常，1986年首次證實(shí)了自身抗體在心律失常中的作用，這些患者無器質(zhì)性心臟病，心律失常來源未知，他們中有相當(dāng)比例存在針對人竇房結(jié)的抗體。激活β-AR自身抗體和M2R自身抗體能促進(jìn)Graves病(GD)患者心房顫動(dòng)(AF)的發(fā)生。在GD合并房顫患者中β1-AR自身抗體，β2-AR自身抗體和M2R自身抗體升高。此后又有臨床研究證實(shí)自身抗體與“特發(fā)性”心律失常存在一定的關(guān)系。既往自身抗體與心律失常的研究多數(shù)為小樣本分析,本文通過薈萃分析來探討β-AR自身抗體、M2R自身抗體與“特發(fā)性”心律失常之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

1.1.1 數(shù)據(jù)庫檢索 通過檢索CNKI 中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed 數(shù)據(jù)庫、ISI Web of Science數(shù)據(jù)庫搜索研究，不限制語言和年份(建庫至2017年11月)，納入自身抗體與心律失常所有研究。

1.1.2 檢索策略 中文數(shù)據(jù)庫所采用的標(biāo)題檢索詞有“自身抗體”和“心律失?！?“β腎上腺素能受體自身抗體”的和“心律失?！保?M2毒蕈堿受體自身抗體”和“心律失?！庇⑽臄?shù)據(jù)庫所采用檢索詞有“Autoantibodies”和“Arrhythmia”。

1.2文獻(xiàn)篩查

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有研究均為病例對照研究，包括特發(fā)性心律失?；颊吲c對照組，公開發(fā)表,資料完整,語言不限。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)資料不全、重復(fù)發(fā)表、非公開發(fā)表、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、案例報(bào)告、指南評論等研究文獻(xiàn); (2)原始研究診斷不明確、其他自身免疫性疾病引起的心律失常、胎兒心律失常、其他心臟疾病繼發(fā)的心律失常。

1.2.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取 由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，如遇分歧，討論解決或交由第3方裁定。制定數(shù)據(jù)提取表提取資料，資料提取內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本信息，包括文題、第1作者、發(fā)表時(shí)間等；(2)研究對象的基本特征，包括樣本量、病例組和對照組的基本信息、檢測方法等。

1.3文獻(xiàn)評價(jià)2位評價(jià)員根據(jù)Jani等[3]制定的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle．Ottawa Scale, NOS) 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，評價(jià)內(nèi)容包括研究人群選擇性(包括明確定義的病例、病例代表性、對照組的選擇及對照定義)(selection)、可比性(病例和對照組的可比性)(comparability)、暴露(包括確認(rèn)暴露、確認(rèn)病例和對照組的方式一致及無應(yīng)答率)(exposure)評價(jià)。滿分為 9 分，除了可比性為2 分外，其余項(xiàng)目下的每條標(biāo)準(zhǔn)均為1 分。高于中位數(shù)(5分)NOS值的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量的文獻(xiàn)(低偏倚風(fēng)險(xiǎn))，低于中位數(shù)的評分被認(rèn)為是低質(zhì)量文獻(xiàn)(高偏倚風(fēng)險(xiǎn))。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理統(tǒng)計(jì)分析方法以Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊為依據(jù)，采用Stata.12軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,結(jié)局指標(biāo)有β-AR自身抗體、M2R自身抗體。連續(xù)性的結(jié)局指標(biāo)，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference, SMD)及其95%置信區(qū)間(95%Confidence interval,95%CI)，分類資料性的結(jié)局指標(biāo)，采用比值比(Odds ratio,OR)及其95%置信區(qū)間。合并效應(yīng)量的統(tǒng)計(jì)推斷采用Z檢驗(yàn)，如果P<0.05說明有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性統(tǒng)計(jì)推斷采用Q檢驗(yàn)和I2，如果I2<50%，并且P>0.1，則說明合并不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，反之則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理。采用漏斗圖檢測其發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 139篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入10篇文獻(xiàn)[4-13]，其中中文文獻(xiàn)1篇[8]，英文文獻(xiàn)6篇[4,9-13]，俄羅斯文文獻(xiàn)(英文摘要)3篇[5-7]，研究地點(diǎn)在中國的3篇[8,10,13]，俄羅斯3篇[5-7]，土耳其2篇[11-12],意大利1篇[9],阿根廷1篇[4]。其中有2篇文獻(xiàn)檢測了β-AR、M2R[11,13],2篇文獻(xiàn)檢測了M2R[10,12]，6篇文章檢測β-AR[4-9]，每種抗體的檢測可看作一個(gè)獨(dú)立的研究，共計(jì)12個(gè)研究。累積病例608例，對照組534例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2納入研究的基本特點(diǎn)10篇文獻(xiàn)均為病例對照研究,僅Zou等[10]的研究對照組包括高血壓及冠狀動(dòng)脈血管疾病患者，其余9篇文獻(xiàn)對照組均為健康人，就檢測抗體而言，共有8個(gè)研究檢測了β-AR自身抗體[4-9，11，13]，4個(gè)研究檢測了M2R自身抗體[10-13]，納入研究的基本特征見表1。

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.3質(zhì)量評價(jià)使用NOS進(jìn)行病例對照研究的納入研究的質(zhì)量評估。NOS的中位數(shù)評分5。在10項(xiàng)研究中，7項(xiàng)被認(rèn)為是高質(zhì)量文獻(xiàn)(低偏倚風(fēng)險(xiǎn))，評分>5分[4,8-13]。 3項(xiàng)英文摘要[5-7]評分等于5分，因此被認(rèn)為是低質(zhì)量研究(高風(fēng)險(xiǎn)的偏倚)[5-7]。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1 β-AR自身抗體 8項(xiàng)研究比較了2組β-AR自身抗體情況[4-9,11,13]。其中，有6篇報(bào)告了β-AR自身抗體陽性率[4-9]，有2篇文獻(xiàn)通過計(jì)算可獲得β-AR自身抗體水平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差[11,13]。合并顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=56.4%，P=0.043，P<0.05，存在輕度異質(zhì)性,用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并的OR有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=8.24,95%CI：3.83～17.72，Z=5.4,P=0.00)(圖2)。說明試驗(yàn)組的β-AR自身抗體陽性率要高于對照組。對報(bào)告了β-AR自身抗體的均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差的2篇文獻(xiàn)進(jìn)行合并，結(jié)果顯示合并的SMD有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.82,95%CI：0.36～1.29，Z=3.48,P=0.001)(圖3)。說明試驗(yàn)組的β-AR自身抗體陽性水平要高于對照組水平。

圖2 β-AR自身抗體陽性率森林圖

圖3 β-AR自身抗體陽性水平森林圖

2.4.2 M2R自身抗體 4項(xiàng)研究比較了2組M2R自身抗體水平[10-13]。其中，有1篇文獻(xiàn)報(bào)告了M2R自身抗體陽性率[10],余3篇文獻(xiàn)通過計(jì)算可獲得M2R自身抗體水平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差[11-13]。合并顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=63.6%，P=0.064，P>0.05，不存在異質(zhì)性,用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并的SMD有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.95,95%CI：0.57～1.33，Z=4.89,P=0.000)(圖4)。說明試驗(yàn)組的M2R自身抗體水平要高于對照組M2R自身抗體水平。

2.5敏感性分析采用固定效應(yīng)模型替代隨機(jī)效應(yīng)模型，對結(jié)果重新合并，顯示結(jié)果穩(wěn)定(表2)。

圖4 M2R自身抗體水平森林圖

模型β-AR自身抗體OR及95%可信區(qū)間SMD及95%可信區(qū)間M2R自身抗體SMD及95%可信區(qū)間隨機(jī)效應(yīng)模型8.24(3.83,17.72)0.82(0.36,1.29)0.95(0.57,1.33)固定效應(yīng)模型8.13(5.18,12.75)0.82(0.58,1.06)0.90(0.68,1.12)

2.6發(fā)表偏倚分析對6篇報(bào)告了β-AR自身抗體陽性率的研究[4-9]進(jìn)行漏斗圖檢測，圖像不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚(圖5)。

圖5 β-AR自身抗體漏斗圖

3 討論

本文薈萃研究顯示：與健康對照組相比，病例組中β-AR自身抗體、M2R自身抗體檢出率更高。合并效應(yīng)量后比較檢測顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在對6篇報(bào)告的β-AR自身抗體陽性率的研究進(jìn)行漏斗圖檢測，顯示不對稱，考慮與文獻(xiàn)數(shù)量少相關(guān)。 Zou 等[10]的研究中M2R自身抗體陽性率病例組高于對照組，因其研究變量為抗體陽性率，但其余M2R自身抗體相關(guān)研究均為抗體水平，無法進(jìn)行合并研究。3篇俄羅斯文文獻(xiàn)僅有英文摘要，故對其文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及年齡、性別可能存在一定的偏倚。因關(guān)于β-AR自身抗體及M2R自身抗體水平的相關(guān)研究較少，故未行發(fā)表偏倚的分析。由于納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少，作為循證醫(yī)學(xué)研究尚不夠全面，應(yīng)繼續(xù)追蹤以后文獻(xiàn)。

心律失常，包括傳導(dǎo)系統(tǒng)紊亂和心動(dòng)過速，在發(fā)達(dá)國家有明顯的致殘率和致死率。單在美國，心源性猝死每年就有45萬人，其中有很多都和惡性心律失常的發(fā)生相關(guān)[14]。免疫系統(tǒng)的不適當(dāng)激活的作用引起了越來越多的興趣，研究發(fā)現(xiàn)，可能自身免疫機(jī)制在心律失常的發(fā)生中起著非常重要的作用，不僅在系統(tǒng)性自身免疫疾病伴發(fā)的心律失常，而且也在“特發(fā)性”心律失常的發(fā)生中起著重要作用[15]。已經(jīng)有明確定論的是抗Ro/SSA抗體和胎兒及新生兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生有明確的相關(guān)性，而其他特殊的自身抗體只是有影響心肌組織的可能性，可能會(huì)產(chǎn)生影響生物電活動(dòng)的作用，并導(dǎo)致心律失常[16]。這些自身抗體可能的電生理機(jī)制最近也有相關(guān)的研究，在分離的心肌細(xì)胞中β-AR自身抗體可以產(chǎn)生急性L型鈣電流的增加和動(dòng)作電位時(shí)程的延長從而引起心律失常的發(fā)生[17]。M2R自身抗體明顯影響了心肌細(xì)胞的跨膜電位繼而調(diào)控幾個(gè)離子電流如鈣電流及乙酰膽堿依賴性鉀電流。竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞的動(dòng)作電位主要依賴于鈣電流，上述結(jié)果可能提示緩慢性心律失常與M2R自身抗體相關(guān)。此外，已經(jīng)證明，自身抗體增加向外鉀電流，導(dǎo)致心肌細(xì)胞動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間縮短[18]，進(jìn)而引起心房有效不應(yīng)期的縮短和傳導(dǎo)速度的增加，進(jìn)而引起房顫的誘發(fā)和維持。最近報(bào)道的QT間期和離散度的增加和M2R自身抗體相關(guān)，并可以作為室性心律失常的病理基礎(chǔ)[19]。

總之，本薈萃研究顯示β-AR自身抗體、M2R自身抗體與“特發(fā)性”心律失常關(guān)系密切，特定的自身抗體不僅在自身免疫性疾病出現(xiàn)，也可能與心律失常的發(fā)病有著密切的關(guān)系。