尹保民

多年來(lái)，為了減少出生缺陷的發(fā)生，我國(guó)廣大醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行了多方面的努力，并最終取得了一定成果。近年的研究表明，降低出生缺陷發(fā)生的主要環(huán)節(jié)，是孕前及早孕的干預(yù)，其中補(bǔ)充葉酸是重中之重。2009年國(guó)務(wù)院將增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項(xiàng)目納入國(guó)家重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目，對(duì)準(zhǔn)備懷孕的農(nóng)村婦女進(jìn)行免費(fèi)增補(bǔ)葉酸，以預(yù)防新生兒神經(jīng)管缺陷。通過(guò)上述葉酸補(bǔ)充措施，使我國(guó)的出生缺陷發(fā)生率有所下降。但調(diào)查表明，孕婦增補(bǔ)葉酸仍未充分實(shí)施，我國(guó)的出生缺陷仍然高于發(fā)達(dá)國(guó)家。通過(guò)對(duì)多個(gè)省會(huì)城市孕婦使用葉酸補(bǔ)充劑調(diào)查發(fā)現(xiàn)，孕早期葉酸補(bǔ)充劑使用率僅為74.1%，孕中、晚期僅為35%和28.4%；孕中、晚期葉酸攝入量明顯低于我國(guó)孕婦膳食標(biāo)準(zhǔn)孕期葉酸推薦攝入量（RNI 600微克/日）。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)大量專家的潛心研究發(fā)現(xiàn)，婦女人群中部分葉酸代謝障礙患者的存在是導(dǎo)致胎兒出生缺陷的主要原因之一，同時(shí)這部分婦女也是將來(lái)患H型高血壓的潛在高危人群。這部分人通過(guò)常規(guī)的葉酸補(bǔ)充起不到對(duì)出生的畸形預(yù)防。為此，越來(lái)越多的醫(yī)院將對(duì)孕前或孕早期婦女葉酸代謝障礙的檢測(cè)作為產(chǎn)前檢查的一項(xiàng)必備措施（精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)），通過(guò)對(duì)這部分葉酸代謝障礙婦女的個(gè)體化適量葉酸補(bǔ)充，可以有效地預(yù)防出生缺陷的發(fā)生，使出生缺陷的發(fā)生率明顯下降，達(dá)到一級(jí)預(yù)防（病因預(yù)防）的目的。所謂精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)患者的臨床信息和人群隊(duì)列信息、應(yīng)用遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)，結(jié)合患者的生活環(huán)境和方式，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)疾病分類及診斷，制定個(gè)性化疾病預(yù)防和治療方案。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目的不僅在于患者發(fā)病了以后怎么辦，而且在于對(duì)全生命周期的健康維護(hù)。因此精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)包括兩方面，一是精準(zhǔn)健康，二是精準(zhǔn)醫(yī)療。

什么是葉酸代謝障礙

主要指部分人由于葉酸代謝通路中的關(guān)鍵基因突變導(dǎo)致酶活性降低，使得已被機(jī)體吸收的葉酸不能正常發(fā)揮生理功能，即葉酸代謝途徑中的關(guān)鍵基因MTHFR（5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶）基因的C677T、A1298C位點(diǎn)的基因多態(tài)性對(duì)其編碼的酶的活性和熱穩(wěn)定性產(chǎn)生巨大影響，例如，攜帶TT基因型的人群，基因MTHFR酶活性在37攝氏度時(shí)，較正常基因型CC型降低50%～60%；基因MTHFR 677CT與基因1298AC發(fā)生發(fā)生協(xié)同作用時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致其編碼的酶活性減弱，只有正?；蛐偷?6%?；騇TRR（甲硫氨酸合成酶還原酶）66GG基囚型和66AA基因型比較，個(gè)體發(fā)生NTDs（神經(jīng)管畸形）的風(fēng)險(xiǎn)增加到2.6倍（OR=2.6，95%CI=1.3-5.3）。這三個(gè)基因位點(diǎn)的突變均為錯(cuò)義突變。眾多研究表明，基因MTHFR C677T基因多態(tài)性還會(huì)增加前列腺癌、口腔癌、甲狀腺癌等癌癥，以及腦血管疾病I型、2型糖尿病等很多疾病的風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，基因MTHFR A1298C也與包括宮頸癌等多種疾病易感性相關(guān)，所以該基因會(huì)對(duì)多種疾病的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生影響。

在一般情況下，葉酸代謝障礙表現(xiàn)為葉酸的相對(duì)不足，即攝入正常劑量的葉酸仍無(wú)法滿足機(jī)體對(duì)葉酸的需要。這種葉酸代謝障礙是終身性的，因而造成的個(gè)體葉酸相對(duì)性缺乏也是長(zhǎng)期性的。由于孕期代謝機(jī)能的改變，使得準(zhǔn)媽媽對(duì)葉酸的需求增加，葉酸代謝障礙和低水平葉酸共同存在時(shí)對(duì)個(gè)體造成的危害最大。存在葉酸代謝障礙的女性，如不能采取有效的干預(yù)方案，那么生育缺陷寶寶的發(fā)生率明顯增加。

對(duì)于存在葉酸代謝障礙的人群，持續(xù)的葉酸補(bǔ)充對(duì)于控制同型半胱氨酸（HCY）水平是非常重要和必要的。如果孕12周以后停止葉酸干預(yù)，容易導(dǎo)致存在葉酸代謝障礙人群葉酸缺乏而導(dǎo)致HCY水平升高，從而引發(fā)貧血、妊娠期高血壓疾病、晚發(fā)性自然流產(chǎn)等疾病。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，孕婦血漿中HCY水平升高可直接影響宮內(nèi)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，發(fā)生胎兒流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒畸形、死胎、新生兒出生缺陷以及一些妊娠相關(guān)疾病，如子癇前期、胎盤(pán)早剝、胎盤(pán)血管疾病等，并可能與早產(chǎn)兒、低出生體重兒等的發(fā)生密切相關(guān)。對(duì)于胎兒發(fā)育來(lái)講，近年來(lái)在我國(guó)發(fā)病第一的胎兒先天性心臟病研究表明，先天性心臟?。–HD）是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用所致的多基因遺傳病。當(dāng)葉酸代謝障礙導(dǎo)致HCY升高時(shí)，可影響胚胎早期心血管發(fā)育。近10年來(lái)發(fā)現(xiàn)，孕期服用葉酸能夠明顯緩解HCY對(duì)心血管發(fā)育的毒性，預(yù)防CHD、特別是圓錐總干缺損和復(fù)雜青紫型CHD的發(fā)生。

另一種常見(jiàn)的神經(jīng)管畸形是神經(jīng)管未能閉合所造成的嚴(yán)重的先天缺陷。在1998年的國(guó)際同型半胱氨酸大會(huì)上，母親血漿HCY與子女NTDs的相關(guān)性已得出較為肯定的結(jié)論。葉酸代謝障礙導(dǎo)致母體HCY水平升高，轉(zhuǎn)運(yùn)給胚胎的HCY濃度增高，從而干擾胚胎神經(jīng)管的閉合。同時(shí)，由于快速生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期DNA甲基化至關(guān)重要。葉酸代謝障礙導(dǎo)致低甲硫氨酸，使得DNA低甲基化，引起神經(jīng)管閉合異常。葉酸代謝障礙的人群對(duì)于母體而言，如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與血液高凝狀態(tài)密切相關(guān)，其機(jī)理可能是胎盤(pán)動(dòng)脈栓塞引起胚胎血供不足、絨毛缺血性壞死。而葉酸代謝障礙導(dǎo)致的高同型半胱氨酸血癥是血液高凝狀態(tài)及相關(guān)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；葉酸代謝障礙導(dǎo)致胚胎發(fā)育所必需的DNA和蛋白質(zhì)甲基化不足，也是造成胚胎發(fā)育停止、流產(chǎn)的重要原因。

由于我國(guó)幅員遼闊，民族眾多，MTHFR、MTRR基因多態(tài)性在各地人群中存在差異，因此，通過(guò)大樣本的流行病學(xué)調(diào)查，研究本地人群的遺傳特征，為有關(guān)部門制定公共衛(wèi)生政策提供依據(jù)，對(duì)于降低出生缺陷，提高人口素質(zhì)有著積極的意義。按照目前全國(guó)葉酸代謝障礙的人群基因圖譜來(lái)看，華南地區(qū)人群存在葉酸代謝障礙風(fēng)險(xiǎn)的比例約為10%左右、長(zhǎng)江流域?yàn)?5%左右，而北方地區(qū)高達(dá)30%左右。葉酸代謝障礙的人群需要重點(diǎn)關(guān)注。

通過(guò)對(duì)葉酸代謝障礙遺傳檢測(cè)，篩查出風(fēng)險(xiǎn)人群，給予個(gè)體化的精準(zhǔn)干預(yù)，以達(dá)到預(yù)防出生缺陷及孕期疾病的目的，保障母嬰健康。

研究還表明，葉酸代謝障礙除了與孕期并發(fā)癥及出生缺陷有密切的關(guān)系以外，還與心腦血管疾病、腦卒中、骨質(zhì)疏松及糖尿病等疾病也有密切關(guān)系。如果能夠早期發(fā)現(xiàn)葉酸代謝障礙患者，孕前開(kāi)始補(bǔ)充超常量的葉酸，可以明顯減少胎兒出生缺陷的發(fā)生；孕后繼續(xù)補(bǔ)充葉酸，將起到預(yù)防心腦血管疾病和腫瘤發(fā)生的作用。這將對(duì)于葉酸代謝障礙患者起到根本的保健預(yù)防效果。