王群茹　周德江　曾維政　牟東　張勇

(成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610038)

肝硬化患者年均發(fā)生食管靜脈曲張的概率為5%，其中10%～20%患者在1年后由小靜脈曲張演變?yōu)榇箪o脈曲張，同時(shí)20%～30%患者在2年中發(fā)生出血，25%～50%患者在首次出血后1周內(nèi)病死[1]。食管胃靜脈曲張出血(Gastroesophageal variceal hemorrhage ，GEVB)是肝硬化患者出血的主要原因，其死亡發(fā)生主要在于出血引起失血性休克， 誘發(fā)肝性腦病、肝功能衰竭而死亡[2]。雖然目前在藥物治療[3-5]、內(nèi)鏡治療(套扎術(shù)、硬化劑治療及組織膠注射)[6-9]、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)及外科手術(shù)方案[10-13]較為成熟，但鑒于食管胃靜脈曲張出血具有較高致死性，危險(xiǎn)性極高，嚴(yán)重影響患者的生存[14]。本研究通過(guò)對(duì)臨床肝硬化患者發(fā)生食管胃靜脈曲張破裂出血進(jìn)行研究，篩選危險(xiǎn)因素指標(biāo)，同時(shí)建立多因素出血概率風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)患者出血的早期預(yù)測(cè)，早期干預(yù)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，提高肝硬化患者管理能力。

1　資料和方法

1.1一般資料按照《肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南(2016)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將2014年3月～2016年3月在我院進(jìn)行治療的96例肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂患者納入分析數(shù)據(jù)庫(kù)，將發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血的55例患者設(shè)為研究組，將未發(fā)生出血的41例患者設(shè)為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床確認(rèn)為肝硬化患者，有病毒性肝炎、長(zhǎng)期大量飲酒等有關(guān)病史，有肝功能減退和門(mén)脈高壓癥，肝靜脈壓力檢測(cè)(HVPG)>5 mmHg的臨床表現(xiàn)(包括脾大、脾功能亢進(jìn)、腹痛、腹水、肝功能障礙、食管胃底靜脈曲張引起的嘔血黑便等)，肝功能檢測(cè)異常，B超或CT提示肝硬化以及內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張。排除標(biāo)準(zhǔn):①排除非食管胃底靜脈曲張破裂導(dǎo)致的出血患者(如消化性潰瘍、消化道腫瘤、外傷等)。②合并嚴(yán)重的多器官功能障礙患者。③臨床資料不完整。本研究獲得成都軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有納入患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

收集兩組患者以下指標(biāo)：包括基礎(chǔ)特征指標(biāo)(性別、年齡、國(guó)際臨床Child-Pugh改良分級(jí))、生化指標(biāo)(膽紅素、血清白蛋白、血小板、凝血酶原時(shí)間、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶)、影像指標(biāo)(門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾靜脈主干內(nèi)徑、食管靜脈曲張程度、紅色征)、并發(fā)癥(腹水、消化性潰瘍)，對(duì)比研究各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)出血發(fā)生的影響差異。Child-Pugh改良分級(jí)采用1972年P(guān)ugh提出的分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，采用5項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，包括白蛋白( 合成功能) 、血清總膽紅素( 排泄功能) 、腹水( 門(mén)靜脈高壓) 、肝性腦病( 門(mén)體分流) 、PT( 合成功能) ，每項(xiàng)指標(biāo)評(píng)1 ～ 3 分，指標(biāo)總積分值劃分3個(gè)等級(jí)：A( 5 ～ 6 分) 、B( 7 ～ 9 分) 、C( 10 ～ 15分)，總分越多則病情越重。

2　結(jié)果

2.1兩組患者基線指標(biāo)對(duì)比兩組在性別、年齡和Child-Pugh分級(jí)等基線指標(biāo)方面對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2出血影響因素的單因素分析結(jié)果顯示，兩組間食管靜脈曲張程度、消化性潰瘍、紅色征等定性指標(biāo)對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。兩組間血清白蛋白、血小板、凝血酶原時(shí)間、門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾靜脈主干內(nèi)徑等定量指標(biāo)對(duì)比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中出血組血清白蛋白、血小板低于非出血組，而凝血酶原時(shí)間、門(mén)靜脈內(nèi)徑和脾靜脈主干內(nèi)徑高于非出血組，見(jiàn)表3。

2.3出血影響因素的多因素分析多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，凝血酶原時(shí)間越長(zhǎng)、門(mén)靜脈內(nèi)徑越大、食管靜脈曲張程度越嚴(yán)重、出現(xiàn)紅色征、血清白蛋白及血小板下降的患者發(fā)生出血的概率越高，見(jiàn)表4。

表1　兩組患者基線指標(biāo)對(duì)比[n(×10-2)]Table 1　Compared baseline data for the two groups

表2　兩組患者定性指標(biāo)對(duì)比[n(×10-2)]Table 2　Compared qualitative index difference of the two groups of patients

注：與非出血組對(duì)比，①P<0.05，②P<0.01

表3　兩組患者定量指標(biāo)差異對(duì)比Table 3　Comparison of quantitative indexes between the two groups

注：與非出血組對(duì)比，①P<0.05,②P<0.01

表4　肝硬化食管胃底靜脈曲張出血影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 4　Regression analysis results of gastroesophageal varices bleeding in cirrhosis

2.4多因素出血概率風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型建立與驗(yàn)證肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血的Logistics回歸分析，采用向后條件逐步回歸法，通過(guò)模型調(diào)優(yōu)擬合型3效果最好，共納入6項(xiàng)指標(biāo)，分別為：血清蛋白(X1)、血小板(X2)、凝血酶原時(shí)間(X3)、門(mén)靜脈(X4)、食管靜脈曲張程度(X5)和紅色征(X6)；模型-2log似然值為47.493，Cox & Snell R2為0.581，Nagelkerke R2為0.780；同時(shí)模型系數(shù)的綜合檢驗(yàn)P<0.01,模型成立；模型適配度進(jìn)行Hosmer and Lemeshow檢驗(yàn)，Chi-square值為6.144，P=0.631>0.05，認(rèn)為模型能夠很好地?cái)M合數(shù)據(jù)。根據(jù)表4的回歸分析結(jié)果，建立肝硬化食管胃底靜脈曲張的多因素出血概率風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，見(jiàn)公式。

采用該預(yù)測(cè)模型對(duì)我院2016年4月～12月住院確診為肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂的32例患者進(jìn)行驗(yàn)證(其中發(fā)生出血13例，非出血19例)，驗(yàn)證顯示結(jié)果一致的27例(陽(yáng)性11例，陰性16例)，總正確率為84.375%；同時(shí)將預(yù)測(cè)概率判定結(jié)果進(jìn)行ROC曲線分析(模型預(yù)測(cè)出血概率值>0.5的視為出血發(fā)生)，預(yù)測(cè)模型曲線下面積AUC為0.844(0.673,0.947)，靈敏度(真陽(yáng)性率)為84.6%(54.6,98.1)，特異性(真陰性率)為84.2%(60.4,96.6)；綜合分析顯示，本研究建立的肝硬化食管胃底靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型能夠較好地預(yù)測(cè)出血危險(xiǎn)發(fā)生，見(jiàn)圖1。

圖1　肝硬化食管胃底靜脈曲張的多因素出血概率風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證結(jié)果Figure 1　Validation results of the multivariate factors risk prediction model of gastroesophageal variceal hemorrhage in liver cirrhosis

3　討論

肝硬化的發(fā)生存在多種影響因素，研究表明，主要包括病毒性肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝硬化、肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性膽汁性肝硬化以及隱匿性肝硬化等。食管靜脈曲張破裂出血對(duì)肝硬化患者生存影響極為嚴(yán)重，如果能夠通過(guò)研究分析其發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期監(jiān)測(cè)創(chuàng)傷性小的檢查，盡早地預(yù)測(cè)出血可能性，對(duì)于降低患者的病死率等具有非常重要的臨床意義[15]。目前多種方法均可以預(yù)測(cè)食管靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)，如血小板計(jì)數(shù)、肝病模型、超聲檢查、瞬時(shí)彈性成像技術(shù)、影像學(xué)檢查等。至今國(guó)內(nèi)外對(duì)預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尤其是有關(guān)基于數(shù)學(xué)模型的疾病預(yù)測(cè)方法尚未見(jiàn)報(bào)道。本文建立肝硬化食管胃底靜脈曲張的多因素出血概率風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型做了初步嘗試，這對(duì)于減少肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)具有一定的現(xiàn)實(shí)意義和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究通過(guò)在肝硬化患者是否發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血的單因素分析顯示，有8項(xiàng)指標(biāo)具有顯著影響作用(血清白蛋白、血小板、凝血酶原時(shí)間、門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾靜脈主干內(nèi)徑、食管靜脈曲張程度、消化性潰瘍、紅色征)；同時(shí)通過(guò)多因素Logistics回歸分析顯示，最終有6項(xiàng)指標(biāo)納入了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，根據(jù)回歸分析各指標(biāo)OR值降序排列為：紅色征(OR=7.074)>食管靜脈曲張程度(OR=4.252)>門(mén)靜脈內(nèi)徑(OR=2.048)>凝血酶原時(shí)間(OR=1.200)，OR值>1為危險(xiǎn)因素，相關(guān)指標(biāo)越高，發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)越大。紅色征是指內(nèi)鏡檢查下所見(jiàn)的食管靜脈表面呈紅色，伴或不伴糜爛，門(mén)靜脈壓力較高時(shí)，食管靜脈曲張嚴(yán)重，持續(xù)的高壓力可破壞靜脈血管管壁完整性，導(dǎo)致管壁變薄，在鏡下表現(xiàn)為紅色，管壁越薄，內(nèi)皮損傷范圍越大，所形成的紅色征越明顯，發(fā)生急性出血的風(fēng)險(xiǎn)性越高[16]，既往研究紅色征OR值達(dá)24.916[17]，本研究也提示紅色征危險(xiǎn)程度最高。本研究結(jié)果顯示，門(mén)靜脈內(nèi)徑越大，發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)越高，主要在相同血管內(nèi)壓力下，直徑越大，管壁張力越大，越容易破裂[18]。同時(shí)有2項(xiàng)指標(biāo)OR 值<1[血清白蛋白(OR=0.644)，血小板(OR=0.933)]為保護(hù)性因素，其指標(biāo)值越高發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)越低。研究表明，肝硬化患者脾臟增大，單核吞噬細(xì)胞活躍，導(dǎo)致血小板破壞、骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙及肝臟產(chǎn)生血小板生成素不足等均可導(dǎo)致血小板降低，血小板降低反應(yīng)肝硬化的嚴(yán)重程度越高。

4　結(jié)論

鑒于食管胃靜脈曲張出血具有較高致死性，危險(xiǎn)性極高，如何通過(guò)非侵入性方法(non invasive methods)有效預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)對(duì)患者出血的早期預(yù)測(cè)，早期干預(yù)，以此降低出血風(fēng)險(xiǎn)，提高肝硬化患者管理能力，是目前臨床研究者關(guān)注的焦點(diǎn)[19-20]。本研究基于本院96例肝硬化患者的相關(guān)臨床指標(biāo)建立了肝硬化食管靜脈曲張破裂的多因素出血概率風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，對(duì)納入研究的32例患者的出血情況的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到84.375%，預(yù)測(cè)效果較好，后期將進(jìn)一步納入患者臨床指標(biāo)，對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行驗(yàn)證[21]和模型調(diào)優(yōu)。