李長紅，蔡天蕊，趙春艷，楊悅，牛效清，張浩，張國艷，王振

（1.佳木斯大學附屬第一醫(yī)院 腎內科，黑龍江 佳木斯 154000；2.佳木斯大學，黑龍江 佳木斯 154000）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的常見嚴重并發(fā)癥之一。SHPT在慢性腎衰竭終末期表現(xiàn)更加明顯。近年來，隨著血液透析技術的發(fā)展及患者透析齡的延長，SHPT發(fā)病率越來越高，在我國維持性血液透析患者甚至高達86.55%[1]。慢性腎衰竭SHPT主要表現(xiàn)有骨痛、骨骼畸形、皮膚瘙癢、轉移性鈣化等，已經(jīng)成為終末期腎衰竭血液透析患者心腦血管事件和死亡的獨立危險因素[2-5]。目前針對SHPT的發(fā)病機制及診治的研究越來越引起國內外學者的重視。本研究旨在觀察骨化三醇沖擊療法聯(lián)合碳酸鑭治療血液透析繼發(fā)中重度甲狀旁腺功能亢進癥的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取佳木斯大學附屬第一醫(yī)院腎內科進行規(guī)律血液透析的尿毒癥患者60例。入選標準：①年滿18周歲，行規(guī)律血液透析3個月以上，每周3次規(guī)律血液透析，每次透析4 h；②患者血甲狀旁腺素（iPTH）水平300～1 000 pg/ml；③3個月內未接受過磷結合劑和維生素D類似物的治療；④所有患者均簽署知情同意書。排除標準：①患有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥；②患有嚴重的心血管系統(tǒng)疾病、呼吸、消化系統(tǒng)疾?。虎刍加袗盒阅[瘤；④患有炎癥性疾病正處于活動期；⑤透析間期體重控制非常差；⑥營養(yǎng)不良；⑦有意識障礙、精神系統(tǒng)疾病。

1.2 分組

60例患者隨機分為A1組（骨化三醇沖擊治療加碳酸鑭組）A2組（單純骨化三醇沖擊治療組）和A3組（骨化三醇常規(guī)治療組），每組各20例。治療前各組患者年齡、性別、透析齡、血肌酐、iPTH、血鈣、血磷等指標比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.3 治療方法

A1組和A2組患者透析后當晚根據(jù)血iPTH值口服骨化三醇2～4 μg，2次/周；A1組患者同時口服碳酸鑭，500 mg，3次/d。A1組患者組和A2組患者骨化三醇根據(jù)每月復查iPTH結果調整劑量，如果出現(xiàn)iPTH下降，但未達標者則延遲2周調整骨化三醇至相應組別劑量，達標者仍繼續(xù)骨化三醇沖擊治療2周后調整劑量為維持量0.25 μg/d。將150 pg/ml＜iPTH＜300 pg/ml認定為達標，或沖擊治療滿18周。A3組患者常規(guī)口服骨化三醇0.25 μg/d；血鈣低于1.9 mmol/L患者口服碳酸鈣1.5 g/d。所有患者治療前及治療后每月晨空腹采血，觀察血清鈣、磷、iPTH，計算鈣磷乘積。實驗中止標準：①出現(xiàn)嚴重不良事件；②患者強烈要求退出。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，不同時間的比較采用重復測量設計的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。計數(shù)資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.0125。

2 結果

2.1 各組治療前后血iPTH比較

各組治療前后血iPTH比較采用重復測量設計的方差分析，結果：不同時間點的血iPTH有差異（F=33.530，P=0.000），不同處理組的血iPTH有差異（F=18.730，P=0.000），不同處理組的血iPTH變化趨勢有差異（F=4.330，P=0.001）。見表1。

表1 各組治療前后血iPTH比較 （n =20，pg/dl，±s）

表1 各組治療前后血iPTH比較 （n =20，pg/dl，±s）

組別0個月1個月3個月6個月A1組642.23±236.35480.62±176.68267.64±139.96230.38±96.70 A2組650.37±243.25570.58±181.34450.26±120.78408.25±106.60 A3組659.28±218.63641.36±229.49631.84±208.96620.45±213.52

2.2 各組治療前后血鈣比較

各組治療前后血鈣比較采用重復測量設計的方差分析，結果：不同時間點的血鈣無差異（F=1.800，P=0.175），不同處理組的血鈣有差異（F=6.000，P=0.001），不同處理組的血鈣變化趨勢無差異（F=0.290，P=0.941）。見表2。

2.3 各組治療前后血磷比較

各組治療前后血磷比較采用重復測量設計的方差分析，結果：不同時間點的血磷有差異（F=52.660，P=0.000），不同處理組的血磷無差異（F=1.390，P=0.247），不同處理組的血磷變化趨勢有差異（F=4.180，P=0.001）。見表3。

表2 各組治療前后血鈣比較 （n =20，mmol/L，±s）

表2 各組治療前后血鈣比較 （n =20，mmol/L，±s）

組別0個月1個月3個月6個月A1組1.87±0.171.97±0.422.08±0.352.09±0.21 A2組1.89±0.231.91±0.212.05±0.242.03±0.24 A3組1.88±0.161.86±0.281.97±0.291.99±0.16

2.4 各組治療前后血鈣磷乘積的比較

各組治療前后血鈣磷乘積比較采用重復測量設計的方差分析，結果：不同時間點的血鈣磷乘積有差異（F=185.100，P=0.000），不同處理組的血鈣磷乘積有差異（F=22.700，P=0.000），不同處理組的血鈣磷乘積變化趨勢有差異（F=31.750，P=0.000）。見表4。

表3 各組治療前后血磷比較 （n =20，mmol/L，±s）

表3 各組治療前后血磷比較 （n =20，mmol/L，±s）

組別0個月1個月3個月6個月A1組2.33±0.491.99±0.261.81±0.301.70±0.32 A2組2.46±0.572.51±0.622.58±0.372.76±0.48 A3組2.58±0.712.61±0.222.51±0.282.54±0.27

2.5 治療后iPTH達標率比較

A1組和A2組治療1、3和6個月比較不同時間iPTH達標率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療1、3和6個月同一時間的不同組間比較iPTH達標率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表4 各組治療前后血鈣磷乘積的比較（n =20，mmol2/L2，±s）

表4 各組治療前后血鈣磷乘積的比較（n =20，mmol2/L2，±s）

組別0個月1個月3個月6個月A1組4.27±0.273.97±0.423.18±0.353.19±0.11 A2組4.19±0.334.21±0.214.35±0.244.36±0.19 A3組4.32±0.264.36±0.284.27±0.194.29±0.16

表5 治療后iPTH達標率比較 [n =20，例（%）]

3 討論

SHPT是SKD常見并發(fā)癥[6]，其原因在于CKD患者長期進行性的鈣磷代謝紊亂以及骨化三醇、甲狀旁腺素分泌異常[7]。SHPT可表現(xiàn)為低血鈣、高血磷、iPTH升高、免疫力下降、腎性貧血加重[8]。本研究中發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析患者中53%血iPTH超過300 pg/ml，同時存在不同程度的低鈣血癥及高磷血癥，且高磷血癥發(fā)生率高達80%，遠遠超過低鈣血癥的發(fā)生率30%。另有多項研究[9-10]指出，骨化三醇沖擊治療SHPT常發(fā)生難以控制的高磷血癥、鈣磷乘積增高而迫使治療受阻。這主要是由于骨化三醇促進腸道對鈣磷的吸收以及腎小管對鈣磷的重吸收，故而加重異位鈣化的風險[11]。所以本實驗更重視沖擊治療前及沖擊過程中血磷的控制。本實驗中A1組患者給予骨化三醇沖擊加碳酸鑭降磷治療，治療后血磷下降，而A2組患者單純骨化三醇沖擊治療，血磷較治療前有所升高，而且A1組患者治療后血鈣磷乘積低于同期A2組。這與周巧巧[10]等的研究結果一致。周巧巧等的研究中指出在沖擊治療過程中，未服用碳酸鑭的患者血磷升高而不得不減少骨化三醇治療劑量或終止治療方案，而鈣磷乘積是預示異位鈣化風險的可靠指標[12]。本實驗進一步證實，骨化三醇的沖擊治療同時聯(lián)合碳酸鑭，可以有效地預防血磷升高，并治療高磷血癥，降低鈣磷乘積，從而降低異位鈣化的風險。

骨化三醇能夠抑制甲狀旁腺腺體的分泌功能，從而降低血iPTH濃度，達到治療SHPT的目的[13]。本實驗中，單純骨化三醇沖擊治療可降低血iPTH濃度，而骨化三醇沖擊治療加碳酸鑭組患者可更有效的控制SHPT，總有效率達90%。高磷血癥可獨立于低鈣血癥和低維生素D活性而直接刺激甲狀旁腺素的合成，本實驗進一步證實控制血磷可有效降低血iPTH。本實驗中的骨化三醇常規(guī)治療組不能有效降低iPTH，分析其原因可能是由于常規(guī)劑量骨化三醇治療僅是一種生理替代治療，基礎劑量的血藥濃度不足以抑制過多的甲狀旁腺素的分泌。大劑量的骨化三醇沖擊治療使血1，25（OH）2D3濃度升高，能更有效地抑制甲狀旁腺的細胞增殖，減少甲狀旁腺素的產生，從而降低血甲狀旁腺素的濃度[9]。由此可見，骨化三醇沖擊聯(lián)合碳酸鑭治療SHPT優(yōu)于單純骨化三醇沖擊，而骨化三醇常規(guī)治療不能控制已發(fā)生的中重度SHPT。

骨化三醇可以促進腸道對鈣的吸收。本研究中，骨化三醇沖擊治療后血鈣雖然有上升，但均在正常范圍，而且根據(jù)最新KDIGO CKD-MBD2016指南限制應用含鈣磷結合劑，僅針對血鈣低于1.9 mmol/L的患者給予碳酸鈣口服，治療結束時發(fā)現(xiàn)各組的血鈣差異無統(tǒng)計學意義，這表明在沖擊治療同時根據(jù)血鈣水平選擇性補鈣，可有效避免血鈣升高，減少異位鈣化的風險。

結果表明，骨化三醇沖擊治療加碳酸鑭組在1和3個月iPTH治療均呈下降趨勢，而到6個月時仍下降，但下降不再明顯?？梢赃M一步觀察到?jīng)_擊治療1個月已明顯有效，至3個月時基本達到目標值。用藥到6個月時90%患者iPTH已達標，僅給予骨化三醇0.25μg/d的維持量，所以不再有明顯下降。對18周骨化三醇沖擊加碳酸鑭治療仍不能達到目標值的患者，進一步可能加用鈣敏感受體激動劑，符合手術指證的可考慮手術治療[14]。

本研究在達到目標值后骨化三醇延遲2周減量直至維持量，所以并沒有觀察到有患者出現(xiàn)反彈現(xiàn)象。這與以往陽雨頎等[9]的研究不同，該組實驗中治療達標后直接調整劑量為0.25 μg/d，部分患者3個月后便出現(xiàn)反彈。本實驗表明，骨化三醇沖擊治療達相應目標后仍延遲2周減量可有效預防iPTH反彈。但沖擊治療時間以及減量所產生的遠期獲益及不良反應發(fā)生情況仍需長期大樣本的臨床觀察。有研究建議定期間斷進行沖擊治療[12]，這是考慮到由于骨化三醇在體內轉化的半衰期相對較長，血藥濃度相對穩(wěn)定。

綜上所述，對于300 pg/ml＜iPTH＜1 000 pg/ml的終末期腎衰竭血液透析合并中重度SHPT患者給予骨化三醇沖擊聯(lián)合碳酸鑭治療可以有效降低血iPTH、降低血磷及鈣磷乘積，延長沖擊治療時間，并且延遲減量可以有效預防反彈。骨化三醇沖擊治療達到相應治療目標后延遲2周減量，可有效避免因減量過快引起的反彈。對個別通過骨化三醇沖擊聯(lián)合碳酸鑭治療仍不能控制的SHPT患者，應考慮加用鈣敏感受體激動劑或手術治療。