李偉健 余肖蘭 龍金環(huán) 趙玉英 張 璇 劉 冰 何妙玲

廣東省肇慶市結(jié)核病防治所，廣東肇慶 526020

據(jù)WHO/IUATLD的最新耐藥監(jiān)測(cè)估計(jì)，在新發(fā)患者中，10.2%的患者至少對(duì)一種抗結(jié)核藥物耐藥，MDR-TB耐藥率1.1%；在復(fù)治患者中，18.4%的患者至少對(duì)一種抗結(jié)核藥物耐藥，MDR-TB耐藥率7.0%。由此估計(jì)全球每年新出現(xiàn)30～60萬MDR-TB患者。我國(guó)是全球耐藥結(jié)核病疫情較高的國(guó)家之一。目前估計(jì)我國(guó)有12萬耐多藥結(jié)核患者。從1996年開始，我國(guó)陸續(xù)有13個(gè)省參加WHO/IUATLD的全球耐藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，已有的結(jié)果顯示，在我國(guó)部分省份耐藥疫情較高，如河南、遼寧、內(nèi)蒙等。WHO估計(jì)我國(guó)耐多藥結(jié)核患者數(shù)約占全球的1/4。WHO已將我國(guó)作為全球27個(gè)耐多藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。耐多藥肺結(jié)核是主要指的是感染了至少對(duì)利福平、異煙肼這兩種的抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核分枝桿菌的肺結(jié)核。不充分治療導(dǎo)致耐藥突變的自然選擇將會(huì)使結(jié)核分枝桿菌變成耐藥菌株，隨著敏感結(jié)核菌被非最佳方案殺死后，耐多藥突變菌株變成優(yōu)勢(shì)菌株。導(dǎo)致治療不充分的因素包括：（1）患者未服用全部的藥物；（2）治療方案不恰當(dāng)；（3）治療藥物中斷或質(zhì)量不佳。就目前而言，個(gè)體化治療是臨床治療耐多藥結(jié)核病的首選方法，而此種治療方案的制定需要與藥物敏感試驗(yàn)、流行病學(xué)情況、既往治療情況進(jìn)行結(jié)核，其中既往治療情況與臨床療效的相關(guān)性報(bào)道較少。本研究選取我院收治的48例既往治療過的耐多藥肺結(jié)核患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2017年5月我院收治的48例既往治療過的耐多藥肺結(jié)核患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病例符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核分會(huì)制定的肺結(jié)核診治指南制定的耐多藥肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）對(duì)利福平、異煙肼這兩種的抗結(jié)核藥物耐藥。其中男31例，女17例，年齡21～80歲，平均（56.2±4.5）歲，合并高血壓20例，糖尿病8例，冠心病17例。其中初治6例，初治失敗15，復(fù)發(fā)17例，復(fù)治失敗10例。

1.2 方法

治療前留取4份痰標(biāo)本，其中進(jìn)行痰抗酸桿菌涂片檢查的共3份，采用羅氏法培養(yǎng)另外1份標(biāo)本，分離陽(yáng)性菌株后，鑒定菌種并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)；嚴(yán)格按照中國(guó)防癆協(xié)會(huì)制定的各項(xiàng)操作規(guī)范和流程進(jìn)行藥敏試驗(yàn)和培養(yǎng)工作。具體治療方案如下：入選病例均接受左氧氟沙星（第一三共制藥（北京）有限公司，藥品規(guī)格：化學(xué)藥品，0.4g，H20040091）+丙硫異煙胺（遼寧倍奇藥業(yè)有限公司，藥品規(guī)格：化學(xué)藥品，0.1g，H10983134）+對(duì)氨基水楊酸（山西寶泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，0.5g，H14020453）+丁胺卡那（福建省泉州海峽制藥有限公司，藥品規(guī)格：化學(xué)藥品，2mL：0.2g（20萬單位），H35021361）+乙胺丁醇（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，藥品規(guī)格：化學(xué)藥品，0.25g，H21022349）或吡嗪酰胺（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，藥品規(guī)格：化學(xué)藥品，0.25g，H21022354）的抗結(jié)核治療?？菇Y(jié)核治療次數(shù)平均為（2.61±0.11）次，抗結(jié)核治療時(shí)間平均為（22.08±1.87）個(gè)月。治療過程中需要每個(gè)月進(jìn)行1次血尿常規(guī)和肝功能檢查；同時(shí)進(jìn)行痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)1次和痰抗酸桿菌涂片檢查2次。分別在開始治療前、治療后每隔1個(gè)月予以胸部X線攝片。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究相關(guān)數(shù)據(jù)均采用SPSS22.0的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，得到的結(jié)果采用百分率（%）予以描述，并行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

既往累計(jì)治療次數(shù)≤2次的患者轉(zhuǎn)陰率明顯高于既往累計(jì)治療次數(shù)＞2次的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；累計(jì)治療時(shí)間≤12個(gè)月患者的轉(zhuǎn)陰率高于累計(jì)治療時(shí)間13～24個(gè)月、＞25個(gè)月的患者（P＜0.05）；有二線藥物治療史患者的轉(zhuǎn)陰率高于無二線藥物治療史患者（P＜0.05）；既往規(guī)律治療患者的轉(zhuǎn)陰率明顯高于不規(guī)律治療患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 對(duì)不同結(jié)核病治療史的轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行分析[n（%）]

3 討論

通常情況下，耐多藥肺結(jié)核患者的總治療療程在24個(gè)月，其具體可分為兩個(gè)時(shí)期，即強(qiáng)化期和鞏固期。一般強(qiáng)化期主要采用科學(xué)有效的抗結(jié)核藥物5種連續(xù)進(jìn)行6～8個(gè)月的治療，所以強(qiáng)化期的治療效果決定著整個(gè)臨床治療工作的成敗。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[3]，耐多藥肺結(jié)核患者進(jìn)行為期6個(gè)月治療后的痰菌轉(zhuǎn)陰會(huì)直接影響最終治療轉(zhuǎn)歸情況。初治肺結(jié)核患者治療周期在6～8個(gè)月，而耐藥是造成患者在完成治療后依然需要服藥的原因所在，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)耐多藥的情況。當(dāng)然，其與患者不規(guī)范治療、不良反應(yīng)停藥等也存在一定的關(guān)系。隨著用藥種類的不斷增多及用藥時(shí)間的不斷延長(zhǎng)，復(fù)治肺結(jié)核患者的耐藥率、耐多藥發(fā)生率會(huì)明顯增高[4-6]。本次研究發(fā)現(xiàn)，累計(jì)治療≤12個(gè)月患者的轉(zhuǎn)陰率明顯高于累計(jì)治療13～24個(gè)月、≥25個(gè)月患者（P＜0.05）。對(duì)其原因進(jìn)行分析，既往累計(jì)治療時(shí)間會(huì)直接對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者的臨床治療效果產(chǎn)生影響。提示早診斷、早治療是提高耐多藥結(jié)核病治療效果的關(guān)鍵。

采用含有耐藥的治療方案為已出現(xiàn)耐藥的結(jié)核病患者治療過程中，會(huì)引起新的抗結(jié)核藥物耐藥，換言之，就是耐藥的放大效應(yīng)。曾有學(xué)者證實(shí)[7]，對(duì)既往采取過耐多藥肺結(jié)核方案治療的患者實(shí)施二線藥物治療，治療失敗風(fēng)險(xiǎn)較高。另有研究發(fā)現(xiàn)[8]，即使是未接受過任何抗結(jié)核藥物治療的患者、僅接受過一線抗結(jié)核藥物治療的患者和聯(lián)合應(yīng)用一線、二線抗結(jié)核藥物治療患者的治療失敗率也愈發(fā)升高。本次研究中，既往未接受過二線藥物治療患者的轉(zhuǎn)陰率明顯高于既往接受過二線藥物治療的患者（P＜0.05）。對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者來說，通過一、二線藥物等各種不同類型的治療方案治療后，取得的臨床療效依然不理想，由此表明既往予以二線藥物治療不但無法改善結(jié)核病情，且會(huì)逐漸加深耐藥程度，治療效果也無法令人滿意[9-14]。

綜上所述，耐多藥肺結(jié)核的治療效果受到既往治療時(shí)間累計(jì)≥2年、既往存在二線藥物抗結(jié)核治療病史等諸多因素的影響。對(duì)二線藥物使用情況進(jìn)行規(guī)范，并對(duì)耐多藥結(jié)核初治給予高度重視，合理調(diào)整用藥方案，對(duì)提高耐多藥肺結(jié)核的治愈了和轉(zhuǎn)陰率具有重要意義。