趙　君　張宏光　田愛(ài)平　代巧云　楊　莉　張　序,4　楊雪瑩　馬　旭,4*

1.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，國(guó)家人類(lèi)遺傳資源中心(北京，100081)；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)四川省人口和計(jì)劃生育科學(xué)研究所；3.四川省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)；4.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

病殘兒醫(yī)學(xué)鑒定與再生育審批是具有中國(guó)特色計(jì)劃生育系統(tǒng)工程的重要組成部分，對(duì)于預(yù)防出生缺陷，最大限度地減少先天性疾病患兒的出生具有重要意義，是我國(guó)落實(shí)計(jì)劃生育政策，提高出生人口素質(zhì)的有力保障[1]。病殘兒致殘?jiān)蛑饕邢忍煨约膊?包括遺傳性和非遺傳性疾病)，后天或不明原因疾病，意外傷害(損傷、中毒和外因)三類(lèi)。有文獻(xiàn)報(bào)道，一孩為先天性疾病的病殘兒，其父母是不良遺傳基因較為集中的群體，再生育時(shí)會(huì)有同樣甚至更高的病殘風(fēng)險(xiǎn)[2]，因此由先天性疾病導(dǎo)致的病殘兒是醫(yī)學(xué)鑒定及再生育審批的重點(diǎn)人群。本研究基于標(biāo)準(zhǔn)化的國(guó)際疾病分類(lèi)(ICD-10)編碼體系，對(duì)四川省2004年—2015年先天性病殘兒的醫(yī)學(xué)鑒定資料進(jìn)行疾病順位及趨勢(shì)分析，以利于發(fā)現(xiàn)病殘兒先天性疾病的主要病種和變化趨勢(shì)，為預(yù)防和降低出生缺陷及兒童先天性疾病的發(fā)生率和致殘率，探討有效的重點(diǎn)防治策略提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源

本研究以2004年—2015年四川省20個(gè)市(州)(甘孜藏族自治州除外)完成地市級(jí)醫(yī)學(xué)鑒定流程，《病殘兒醫(yī)學(xué)鑒定申請(qǐng)表》中的地市級(jí)醫(yī)學(xué)鑒定結(jié)果及再生育審批結(jié)論填寫(xiě)完整，且至少有一個(gè)鑒定診斷滿(mǎn)足“先天性疾病”的病殘兒為研究對(duì)象。研究資料來(lái)源于國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所研發(fā)的病殘兒醫(yī)學(xué)鑒定信息管理與決策分析系統(tǒng)[1](以下簡(jiǎn)稱(chēng)“病殘兒系統(tǒng)”)，主要包括病殘兒基本人口學(xué)特征、病史及癥狀體征、鑒定診斷、鑒定審批信息以及鑒定結(jié)論和關(guān)鍵臨床診斷資料。質(zhì)量控制見(jiàn)已經(jīng)發(fā)表的相關(guān)研究論文[3]。

1.2 疾病分類(lèi)和統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)

本研究將“先天性疾病”的ICD-10編碼[4]定義為以下3個(gè)部分：①“先天性畸形、變形和染色體異常”(Q00～Q99)；②“內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)和代謝疾病”中“代謝紊亂”部分(E70～E90)；③包含“先天性”或“遺傳性”關(guān)鍵詞的疾病對(duì)應(yīng)的編碼，以及某些明確屬于先天性疾病(如地中海貧血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥等)對(duì)應(yīng)的編碼。疾病歸類(lèi)和統(tǒng)計(jì)的基本原則見(jiàn)發(fā)表的文獻(xiàn)[3,5]，疾病構(gòu)成及順位統(tǒng)計(jì)參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，按病種數(shù)分類(lèi)統(tǒng)計(jì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

按照上述疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)在病殘兒系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行篩選，對(duì)篩選出的符合條件的數(shù)據(jù)導(dǎo)入SAS 9.2、R3.3.3統(tǒng)計(jì)軟件，進(jìn)行頻數(shù)分布、分類(lèi)匯總、χ2檢驗(yàn)、Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本人口學(xué)特征

四川省20個(gè)市(州)2004年—2015年共有18 897例先天性病殘兒完成地市級(jí)醫(yī)學(xué)鑒定，其中批準(zhǔn)再生育的家庭為15 737個(gè)，平均鑒定審批率為83.3%。先天性病殘兒鑒定時(shí)的年齡為(7.7±4.0)歲，其中0～4歲、5～9歲、10～14歲、≥15歲年齡組分別占24.0%、47.0%、22.4%和6.6%。男性11 192例(59.2%)，女性7700例(40.7%)，性別比為145.4，另有5例為兩性畸形。根據(jù)家庭住址劃分為城鎮(zhèn)組和農(nóng)村組，農(nóng)村組先天性病殘兒占77.5%(14 652例)，明顯多于城鎮(zhèn)組；全省12年先天性病殘兒性別比農(nóng)村為155.5，城鎮(zhèn)為115.9，χ2檢驗(yàn)結(jié)果表明，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=70.24，P<0.001)。

2.2 先天性疾病總體順位

將納入研究的18 897例先天性病殘兒對(duì)應(yīng)的21 059個(gè)鑒定診斷按照ICD-10的三位數(shù)類(lèi)目編碼及其對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)疾病名稱(chēng)進(jìn)行歸類(lèi)的順位分析。結(jié)果顯示，四川省2004年—2015年先天性病殘兒鑒定診斷共有131種疾病。構(gòu)成比在>1%的有22種疾病，共計(jì)包含15 446個(gè)鑒定診斷，占先天性疾病診斷總數(shù)的73.3%。見(jiàn)表1。

表1　四川省2004年—2015年病殘兒先天性疾病構(gòu)成比順位情況(部分)

2.3 先天性疾病地區(qū)順位

四川省2004年—2015年各市(州)先天性病殘兒鑒定結(jié)果分析顯示，除瀘州市構(gòu)成比居首位的先天性疾病為腦的其他先天性畸形外，其余19個(gè)市(州)均為心臟的其他先天性畸形或心間隔先天性畸形(即先天性心臟病)；睪丸未降在達(dá)州、巴中、成都、廣安、廣元、樂(lè)山、眉山、南充、內(nèi)江、攀枝花、雅安、資陽(yáng)市為構(gòu)成比第2～5位先天性疾病，但不在綿陽(yáng)市的前10位先天性疾病中；唐氏綜合征在成都、德陽(yáng)、樂(lè)山、眉山、遂寧、自貢、瀘州、廣安、廣元、綿陽(yáng)、內(nèi)江市為構(gòu)成比第4～6位先天性疾病，但不在雅安、資陽(yáng)市的前10位先天性疾病中；肌肉骨骼的其他先天性變形，腦的其他先天性畸形，頭、面、脊柱和胸的先天性肌肉骨骼變形等在各市(州)的先天性疾病構(gòu)成中均占有較大比例。

2.4 先天性疾病年度順位

四川省2004年—2015年各年度先天性疾病構(gòu)成比順位居前10位的分布情況見(jiàn)圖1。全省12年間共有22種先天性疾病進(jìn)入前10 位，其中≥4次進(jìn)入前10位的有16種，其構(gòu)成比年度變化情況見(jiàn)圖2。先天性疾病順位及構(gòu)成比變化情況可總結(jié)為以下3個(gè)方面：①四川省2004年—2012年構(gòu)成比居前3位先天性疾病順位排列相對(duì)穩(wěn)定，分別為心臟的其他先天性畸形、心間隔先天性畸形、腦的其他先天性畸形，而2013年—2015年唐氏綜合征替代腦的其他先天性畸形，上升為第3位先天性疾病。②2004年—2008年唐氏綜合征為第7～9位先天性疾病，2009年—2011年逐漸上升至第6，5，4位，2012年—2015年連續(xù)4年為第3位先天性疾病。經(jīng)Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=6.57，P<0.001)，可以認(rèn)為唐氏綜合征在四川省病殘兒先天性疾病中占比有逐年上升的趨勢(shì)。此外，心間隔先天性畸形雖然在各年度一直位居前3位，但從構(gòu)成比變化情況來(lái)看，也有逐年上升的趨勢(shì)(Z=9.30，P<0.001)；而地中海貧血雖然只在2012年—2015年進(jìn)入前10位，但從2004年的0.3%上升為2015年的3.4%(Z=10.98，P<0.001)。③肌肉骨骼的其他先天性變形2004年—2008年構(gòu)成比居第4位先天性疾病，2009年—2011年逐漸下降至第5、6、8位，2012年—2014年均位于第9位，2015年已不在前10位先天性疾病中，Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-10.36，P<0.001)，可以認(rèn)為肌肉骨骼的其他先天性變形在四川省病殘兒先天性疾病構(gòu)成中所占比例有逐年下降的趨勢(shì)。綜合順位分布和構(gòu)成比年度變化情況來(lái)看，腦的其他先天性畸形(Z=-7.09，P<0.001)、睪丸未降(Z=-6.19，P<0.001)也呈逐年下降趨勢(shì)。

圖1　四川省2004年—2015年各年度病殘兒前10位先天性疾病順位分布情況

圖2　四川省2004年—2015年≥4次進(jìn)入前10位的病殘兒先天性疾病構(gòu)成比變化情況

3 討論

張思霖等[6]曾于1985年始在四川全省范圍內(nèi)(包括現(xiàn)在的四川省和重慶市)開(kāi)展了為期5年的“四川省遺傳病流行病學(xué)調(diào)查研究”，其中以0～14歲年齡組兒童為研究人群進(jìn)行的遺傳性疾病流行病學(xué)描述性研究，可視為迄今為止四川省兒童遺傳性疾病患病本底情況最為全面和深入的一次調(diào)查研究[7]。近30年來(lái)，我國(guó)兒童先天性/遺傳性疾病構(gòu)成、順位及趨勢(shì)分析以病殘兒為研究對(duì)象的研究，以小區(qū)域范圍、小樣本人群[8-12]居多；以醫(yī)院、學(xué)校為研究現(xiàn)場(chǎng)的較大樣本人群(調(diào)查人群≥10萬(wàn))研究，又以單一病種[13-18]居多；大范圍(覆蓋全省)、綜合性的先天性/遺傳性疾病流行病學(xué)調(diào)查研究由于實(shí)施難度較大少有報(bào)道[19]。本研究雖然不足以彌補(bǔ)這方面的研究結(jié)果，但卻是迄今為止在全省范圍內(nèi)，以先天性病殘兒為研究對(duì)象、年份跨度較長(zhǎng)、人群樣本量最大的一項(xiàng)研究，這對(duì)于確定病殘兒先天性疾病重點(diǎn)防治措施，提供病因?qū)W研究具有重要意義。此外，本研究通過(guò)自主研發(fā)的ICD-10自動(dòng)匹配程序，將鑒定診斷轉(zhuǎn)化為亞型、部位、嚴(yán)重程度等疾病特征信息明確的編碼，極大地降低了疾病手工分類(lèi)統(tǒng)計(jì)的工作量，有利于進(jìn)行國(guó)際間類(lèi)似研究的交流比較[5]，是將自然語(yǔ)言處理技術(shù)應(yīng)用于疾病順位及趨勢(shì)分析研究的一次實(shí)踐。

本研究基于標(biāo)準(zhǔn)化的ICD-10疾病名稱(chēng)自動(dòng)歸類(lèi)流程，對(duì)四川省12年間完成地市級(jí)醫(yī)學(xué)鑒定的18 897例先天性病殘兒的資料進(jìn)行疾病順位及趨勢(shì)分析后發(fā)現(xiàn)，先天性疾病共有131種，22種疾病占先天性疾病診斷總數(shù)的73.3%，分布較為集中。從總體順位來(lái)看，前5位高發(fā)病種為先天性心臟病(包括心臟的其他先天性畸形、心間隔先天性畸形)，先天性腦畸形，唇腭裂(包括唇裂、腭裂、腭裂伴有唇裂)、睪丸未降，先天性肌肉骨骼變形，與中國(guó)婦幼衛(wèi)生監(jiān)測(cè)網(wǎng)出生缺陷監(jiān)測(cè)結(jié)果存在較大差異。分析原因，主要是兩個(gè)項(xiàng)目在覆蓋地區(qū)、監(jiān)測(cè)方法、監(jiān)測(cè)對(duì)象方面有所不同，出生缺陷監(jiān)測(cè)覆蓋30個(gè)省(區(qū)、市)(西藏除外)的64個(gè)區(qū)縣，采用人群和醫(yī)院試點(diǎn)監(jiān)測(cè)方法，監(jiān)測(cè)對(duì)象為居住在監(jiān)測(cè)地區(qū)的產(chǎn)婦所分娩的妊娠滿(mǎn)28周的胎嬰兒，收集從出生到生后42d內(nèi)首次確診的出生缺陷[20-21]，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)23種先天畸形，更易于獲得每年死胎、死產(chǎn)、7天內(nèi)死亡圍產(chǎn)兒及出生后即有體表畸形的新發(fā)病例；病殘兒醫(yī)學(xué)鑒定及再生育監(jiān)測(cè)以省(自治區(qū)、直轄市)為單位，覆蓋區(qū)域內(nèi)參加醫(yī)學(xué)鑒定的全部鑒定兒，監(jiān)測(cè)時(shí)間以病殘兒先天性疾病發(fā)病時(shí)間為終點(diǎn)，病種沒(méi)有絕對(duì)的范圍限制，只要先天性疾病發(fā)現(xiàn)、確診并有足夠醫(yī)療證據(jù)即可參加鑒定，更易于獲得功能性異常等非體表畸形的先天性及遺傳性疾病的累積病例。因此，出生缺陷監(jiān)測(cè)和病殘兒醫(yī)學(xué)鑒定應(yīng)有效結(jié)合，將監(jiān)測(cè)人群擴(kuò)大，監(jiān)測(cè)時(shí)間延長(zhǎng)，以此形成更為完整的先天性及遺傳性疾病監(jiān)測(cè)體系，有利于明確我國(guó)兒童先天性/遺傳性疾病的流行狀況和順位趨勢(shì)，為減少我國(guó)出生缺陷兒的發(fā)生、促進(jìn)先天性病殘兒的康復(fù)、開(kāi)展病殘兒家庭再生育風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供科學(xué)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

從先天性疾病地區(qū)順位分布結(jié)果來(lái)看，除瀘州市構(gòu)成比居首位的先天性疾病為腦先天性畸形外，其余市(州)均為先天性心臟病。肌肉骨骼先天性變形，腦先天性畸形，頭、面、脊柱和胸的先天性肌肉骨骼變形等在各市(州)也占有較大比例。但有些先天性畸形、變形和染色體異常在各市(州)的構(gòu)成比存在差異，如睪丸未降在達(dá)州、巴中、成都等市(州)構(gòu)成比較高，在綿陽(yáng)市相對(duì)較低；唐氏綜合征在成都、德陽(yáng)、樂(lè)山等市(州)構(gòu)成比較高，在雅安、資陽(yáng)市相對(duì)較低，這可能是由于四川省復(fù)雜的地理、人口分布特點(diǎn)造成地區(qū)間疾病的種類(lèi)構(gòu)成及順位差異所致，因地制宜地針對(duì)各高發(fā)疾病制定切實(shí)有效的重點(diǎn)防治策略是十分必要的。

觀察疾病的年度變化可以為病因?qū)W研究提供線(xiàn)索，在有遺傳背景的先天性疾病研究中，對(duì)揭示環(huán)境因素與遺傳因素的作用也有一定的意義。通常認(rèn)為，遺傳因素起主導(dǎo)作用的先天性疾病逐年變化呈隨機(jī)波動(dòng)性質(zhì)，而呈現(xiàn)上升或下降趨勢(shì)的先天性疾病，一般受環(huán)境因素影響較大[6]。本研究先天性疾病年度順位結(jié)果顯示，唐氏綜合征、心間隔先天性畸形和地中海貧血構(gòu)成比有明顯的上升趨勢(shì)，而肌肉骨骼的先天性變形、腦先天性畸形和睪丸未降構(gòu)成比呈下降趨勢(shì)，提示這6種疾病可能受自然環(huán)境以及政策、經(jīng)濟(jì)等社會(huì)環(huán)境影響較大。值得注意的是，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外普遍報(bào)道唐氏綜合征的發(fā)生有上升趨勢(shì)，如英格蘭唐氏綜合征患兒出生率在15年內(nèi)上升了25%，歐洲和北美唐氏綜合征患者人數(shù)已超過(guò)以往，達(dá)600 000人[22-24]，中國(guó)圍產(chǎn)兒唐氏綜合征監(jiān)測(cè)資料分析表明全國(guó)年度發(fā)生率總體呈上升趨勢(shì)[25]，北京市唐氏綜合征的發(fā)病率從2010年7.27/萬(wàn)上升至2014年10.95/萬(wàn)[26]，本研究也顯示唐氏綜合征患兒構(gòu)成比較高。唐氏綜合征為染色體病，其發(fā)生與母親受孕年齡增大導(dǎo)致的卵巢微環(huán)境改變，卵母細(xì)胞逐漸老化，胎兒染色體畸變概率增加有關(guān)[21,25]。本研究對(duì)象大多為農(nóng)村病殘兒家庭，而四川是我國(guó)人口輸出大省，流動(dòng)人口較多，近年來(lái)流動(dòng)人口的婚育年齡逐漸推遲，我國(guó)西南農(nóng)村地區(qū)育齡人群孕產(chǎn)保健依從性也較差，非住院分娩人數(shù)仍占相當(dāng)比例，綜合考慮，唐氏綜合征、先天性心臟病構(gòu)成比呈現(xiàn)上升趨勢(shì)可能與這些因素有關(guān)。而地中海貧血是最常見(jiàn)的單基因遺傳性血紅蛋白病之一，其遺傳方式是常染色體隱性遺傳，主要流行于熱帶、亞熱帶以及地中海沿岸國(guó)家和地區(qū)[27-28]，具有明顯的地域性和種族性。作為一個(gè)多民族的區(qū)域，四川是我國(guó)地中海貧血的高發(fā)省之一[29]，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委2014年向全國(guó)10個(gè)地中海貧血高發(fā)省份(包括四川省)印發(fā)了地中海貧血防控試點(diǎn)項(xiàng)目技術(shù)服務(wù)規(guī)范，四川省應(yīng)據(jù)此制定有針對(duì)性的人群預(yù)防篩查及臨床診斷策略。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)四川省12年間完成地市級(jí)醫(yī)學(xué)鑒定審批率(83.3%)，高于全省同期全部病殘兒鑒定審批率(74.1%)[3]，在目前無(wú)法普遍為病殘兒家庭提供全面的再生育優(yōu)生監(jiān)測(cè)服務(wù)(如科學(xué)的再生育指導(dǎo)建議、普適的產(chǎn)前診斷技術(shù)和精準(zhǔn)的遺傳優(yōu)生咨詢(xún))的情況下，這對(duì)于降低先天性病殘兒父母的遺傳風(fēng)險(xiǎn)反而會(huì)造成不利影響，同時(shí)也從另一個(gè)側(cè)面反映了病殘兒醫(yī)學(xué)鑒定與再生育審批大多停留在行政審批的層面，及時(shí)科學(xué)管控這一高風(fēng)險(xiǎn)群體再生育時(shí)的病殘風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于降低我國(guó)兒童先天性疾病的發(fā)生率和致殘率，提高出生人口素質(zhì)至關(guān)重要。

志謝：感謝四川省21個(gè)市(州)181個(gè)區(qū)(縣)4657個(gè)鄉(xiāng)(鎮(zhèn)、街道)的衛(wèi)生和計(jì)劃生育管理和服務(wù)人員為該項(xiàng)目提供的支持和幫助。