李樹貴

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的主要特征是氣流受限，發(fā)病期間短期內(nèi)病情惡化迅速，痰量增多，呼吸不暢加重，嚴(yán)重影響患者健康及生活質(zhì)量。為了探究采用異丙托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療后對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者血清轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)水平的影響，對遼寧省鞍山市第三醫(yī)院2015年1月至2017年6月收治的90例COPD患者進行了研究，以為臨床提供參考。

對象和方法

1.研究對象：選取2015年1月至2017年6月我院收治的90例COPD患者作為研究對象。采用抽簽法將研究對象分為觀察組和對照組，每組45例。對照組男34例(75.6%)，女11例(24.4%)；年齡43～79歲，平均年齡(61.13±10.69)歲；病程1～13年，平均病程(5.76±2.31)年。觀察組男35例(77.8%)，女10例(22.2%)；年齡42～80歲，平均年齡(60.94±9.95)歲；病程2～12年，平均病程(5.81±2.43)年。兩組研究對象性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.06，P=0.803；t=0.09，P=0.928；t=0.10，P=0.917)，具有可比性。研究對象均經(jīng)知情同意，并簽署知情同意書。

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)。①COPD穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[1]；②吸入支氣管擴張劑后第1秒呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)<70%；③自愿簽訂知情同意書者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)。①血氣分析動脈氧分壓低于60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或CO2分壓>50 mm Hg；②其他病因引起的氣流受限疾病，如支氣管哮喘或支氣管擴張、間質(zhì)性肺炎、肺結(jié)核等；③糖尿病腎病、腫瘤、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、嚴(yán)重多器官病變或意識障礙患者；④近期服用過糖皮質(zhì)激素類藥物。

3.治療方案：(1)對照組。予以異丙托溴銨治療，用2 ml的0.9%氯化鈉注射液配1.25 ml異丙托溴銨(國藥準(zhǔn)字H20150173，規(guī)格：2.5 ml×10支)進行霧化吸入，4周為1個療程，治療3個療程。(2)觀察組。予以異丙托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療，異丙托溴銨用法用量同對照組，另外增加乙酰半胱氨酸治療。乙酰半胱氨酸膠囊(國藥準(zhǔn)字H20000519，規(guī)格：0.2 g/粒)用法用量：口服，2～3次/d，0.2 g/次，4周為1個療程，治療3個療程。

4.觀察指標(biāo)：觀察兩組COPD患者治療總有效率、治療后的1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC，以及治療前后血清TGF-β和MMP-9的水平。

5.療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)總有效率。將臨床療效分為顯效、有效、無效三級。①顯效：患者臨床表現(xiàn)明顯消失，體征評分不超過1分；②有效：患者臨床表現(xiàn)緩解，體征評分在1～3分；③無效：患者臨床表現(xiàn)無緩解，甚至加重，體征評分超過3分?？傆行?%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)肺呼吸功能指標(biāo)。所有患者行肺呼吸功能測定，包括FEV1、FVC、FEV1/FVC，以患者使用支氣管擴張劑15 min后的測定結(jié)果為準(zhǔn)。

結(jié)　　果

1.治療總有效率：觀察組顯效33例，有效10例，無效2例；對照組顯效24例，有效8例，無效13例。觀察組總有效率為95.6%(43/45)，明顯高于對照組的71.1%(32/45)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.68，P=0.002)。

2.治療后肺呼吸功能情況：觀察組治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC均明高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1　患者治療后肺呼吸功能各項指標(biāo)在兩組中的比較

注FEV1：1 s用力呼氣容積；FVC：用力肺活量

3.TGF-β和MMP-9水平變化：兩組患者治療后的TGF-β和MMP-9水平均明顯低于治療前；且觀察組治療后的TGF-β和MMP-9水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2　對照組與觀察組治療前后血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β和基質(zhì)金屬蛋白酶9水平

注TGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子-β；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶9；治療后觀察組與對照組比較，TGF-β：t=5.89，P<0.01；MMP-9：t=6.13，P<0.01

討　　論

近年來受環(huán)境污染、職業(yè)粉塵等因素影響，COPD的發(fā)病率及病死率日益上升[2]。氣流受限是COPD患者的主要特征，且病情呈進行性發(fā)展，隨著患者的臨床表現(xiàn)及體征的惡化，可出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥等嚴(yán)重病癥，對其生命健康造成嚴(yán)重威脅。異丙托溴銨治療COPD療效確定，臨床上常用于需要多種支氣管擴張劑聯(lián)合應(yīng)用的患者。但是，關(guān)于異丙托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療COPD的研究較少。

臨床針對COPD的治療主要是抗感染、擴張支氣管、祛痰、吸氧等對癥治療[3]。氣道重塑過程中，受慢性炎癥影響使得氣道及肺組織的結(jié)構(gòu)遭到破壞，管腔進一步狹窄，增加氣道阻力，最終導(dǎo)致患者氣流受限呈進行性發(fā)展。MMP-9屬于明膠酶類蛋白，也是氣道重塑的主要相關(guān)蛋白。過高水平的MMP-9會破壞肺泡基質(zhì)，導(dǎo)致肺泡的彈性回縮力降低，肺組織結(jié)構(gòu)破壞并形成肺氣腫，最終發(fā)生氣體潴留[4]。MMP-9可通過介導(dǎo)炎癥細(xì)胞的聚集使得肺泡結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致氣道重塑。TGF-β為炎癥細(xì)胞分泌的一種調(diào)節(jié)因子，它在COPD氣道炎癥反應(yīng)中可引起肺損傷，使得肺功能呈進行性下降。COPD患者血清中的TGF-β也可誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞及中性粒細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素8，進而損傷氣道，重者導(dǎo)致氣流受限。因此，降低TGF-β、MMP-9水平是治療COPD患者氣流受限和改善其肺功能的關(guān)鍵。

異丙托溴銨屬于短效膽堿能受體阻斷藥，且對M3型膽堿能受體的選擇性較高。M受體可介導(dǎo)交感和副交感神經(jīng)遞質(zhì)生物學(xué)效應(yīng)，是一種植物神經(jīng)遞質(zhì)受體，與呼吸系統(tǒng)及氣道高反應(yīng)性關(guān)系密切。異丙托溴銨主要通過上調(diào)平滑肌細(xì)胞的血清環(huán)磷酸腺苷與環(huán)磷酸鳥苷(cAMP/cGMP)比值解除氣道平滑肌痙攣[5]，抑制肺內(nèi)活性物質(zhì)的分泌水平，從而抑制炎癥反應(yīng)及氣道重塑來改善肺功能，且霧化吸入的藥物吸收率快，可快速緩解支氣管痙攣及急性臨床癥狀。本次研究顯示，對照組經(jīng)異丙托溴銨治療后的TGF-β、MMP-9水平均較治療前下降，說明異丙托溴銨可抑制氣道重塑，改善肺功能。氧化應(yīng)激是促進COPD病情發(fā)展的一種機制，其原因是機體內(nèi)還原性谷胱甘肽減少使得氧化作用增強，故可通過體外補充還原性藥物抑制病情惡化。乙酰半胱氨酸為還原性谷胱甘肽的前體物質(zhì)，可清除氧自由基，抑制炎癥因子聚集及纖維細(xì)胞形成，起到抗氧化和降低肺纖維化的作用。動物實驗證實，乙酰半胱氨酸的抗氧化作用可抑制MMP酶類的合成及活性，減少炎癥細(xì)胞浸潤，改善氣流受限。另外，乙酰半胱氨酸還可緩解炎癥及管腔狹窄，改善氣道重塑，從而改善氣流受限。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對照組；治療后的FEV1、FVC、FEV1/FVC均明顯優(yōu)于對照組；治療后的TGF-β、MMP-9水平均明顯低于對照組。由此說明，異丙托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療COPD穩(wěn)定期患者的臨床療效顯著，可有效降低患者TGF-β和MMP-9水平。