張瑞輝，成明建，陳明弟，葉志瓊，歐忠順

(云浮市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 云浮 527300)

中藥注射劑(traditional Chinese medicine injection,TCMI)是指以中藥為基礎(chǔ)，應(yīng)用現(xiàn)代化學(xué)技術(shù)將其中有效成分提取出來，制成粉末或溶劑的無菌注射劑。目前我國批準(zhǔn)上市的TCMI已達(dá)100種以上，TCMI憑借其確切的療效、低廉的價格，在臨床上被廣泛應(yīng)用[1]。但由于TCMI上市前相對于西藥注射劑而言，存在臨床試驗(yàn)相對較少，觀察期較短等缺陷，TCMI在治療中所產(chǎn)生的不良反應(yīng)往往在大量應(yīng)用后才會顯現(xiàn)出來。因此，探尋發(fā)生TCMI不良反應(yīng)相關(guān)影響因素具有重要的意義。本研究回顧性分析了200例應(yīng)用TCMI患者的臨床資料，通過分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)用TCMI過程中發(fā)生不良反應(yīng)的影響因素，現(xiàn)報道如下。

1　研究對象與方法

1.1　一般資料初步篩選

(1)2013年7月至2017年12月我院使用中藥注射劑的住院或門診患者共計300例；(2)2013年7月至2017年12月我院上報的不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction，ADR)病例共計286例。剔除缺少相關(guān)資料項(xiàng)目患者，最后納入研究患者共計200例，設(shè)置未發(fā)生TCMI相關(guān)不良反應(yīng)患者108例為對照組(從(1)中選取)，設(shè)置發(fā)生TCMI相關(guān)不良反應(yīng)患者92例為ADR組(從(2)中選取)。

1.2　統(tǒng)計指標(biāo)

(1)藥物客觀因素：藥品的制劑、用法用量、作用機(jī)理、適應(yīng)證說明、禁忌證說明、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、效期說明；(2)患者個體因素：患者身體狀況、過敏史、并發(fā)癥等自身情況以病例、處方記錄或調(diào)查表為準(zhǔn)；并結(jié)合藥師對患者狀況的詢問與追蹤；(3)處方及護(hù)理行為：藥品適應(yīng)證、溶媒選擇、給藥間隔、劑量、速度、禁忌證及配伍的合理性以說明書為主，其余信息根據(jù)臨床實(shí)際情況和具體操作填寫。

1.3　統(tǒng)計學(xué)方法

將各組數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，為排除混雜因素的影響，采用χ2檢驗(yàn)對每組計數(shù)資料進(jìn)行分析，針對得出有統(tǒng)計學(xué)意義的因素采用非條件Logistic回歸模型進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1　藥物客觀因素與ADR發(fā)生情況單因素分析

經(jīng)過檢驗(yàn)，藥物客觀因素中用法說明是否明確、用量說明是否明確、有無藥理作用及注意事項(xiàng)在兩組之間存在差異，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2　患者個體因素與ADR發(fā)生情況單因素分析

經(jīng)過檢驗(yàn)，患者個體因素中患者年齡、是否存在并發(fā)癥、是否吸煙喝酒及是否有過敏史在兩組之間存在差異，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3　處方與護(hù)理行為與ADR發(fā)生情況單因素分析

經(jīng)過檢驗(yàn)，處方與護(hù)理行為中適應(yīng)癥選擇、配液時間、給藥劑量、給藥速度、聯(lián)合用藥及用藥前是否進(jìn)行肝腎功能檢查在兩組之間存在差異，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4　ADR產(chǎn)生的多因素Logistic回歸分析

以是否發(fā)生ADR作為因變量，以前述結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，納入進(jìn)行Logistic回歸分析，采用逐步前進(jìn)法的最大似然比檢驗(yàn),選入變量的概率標(biāo)準(zhǔn)為0.05,剔出標(biāo)準(zhǔn)為0.10,見表4。

表1　藥物客觀因素與ADR發(fā)生情況單因素分析

表2　患者個體因素與ADR發(fā)生情況單因素分析

表3　處方與護(hù)理行為與ADR發(fā)生情況單因素分析(例)

表4　ADR產(chǎn)生的多因素Logistic回歸分析

3　討　　論

3.1　藥物客觀因素與不良反應(yīng)的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)，藥物說明中，用法、用量說明模糊，介紹不詳細(xì)，缺少藥理作用說明是發(fā)生ADR的影響因素，其中用法、用量說明顯示為中等聯(lián)系(β=0.61，0.52)，藥理作用說明詳細(xì)與否顯示為強(qiáng)聯(lián)系(β=1.22)。臨床醫(yī)生在應(yīng)用藥物時，無法確切了解藥物的藥理作用及用法用量，缺少用藥依據(jù)，往往憑借臨床經(jīng)驗(yàn)用藥，未能辯證用藥。因患者存在個體差異，而TCMI在臨床應(yīng)用中時必須遵循辨證論治的基本原則，缺少藥理作用作為指導(dǎo)，憑借以往的用藥經(jīng)驗(yàn)可能不適用于某些患者，難以完全保障用藥安全，這可能是造成ADR發(fā)生的原因[2]。譚喜瑩[3]在其研究中指出，在應(yīng)用TCMI時，ADR的發(fā)生率與藥物說明中的用法用量詳細(xì)程度呈負(fù)相關(guān)。楊波[4]在一項(xiàng)回顧性分析中指出，未能詳細(xì)介紹或缺失藥理作用部分的藥物說明，引起ADR的幾率要高于其他TCMI。本研究與上述研究結(jié)論相一致，提示我們，明確藥物用法用量和完善藥理作用說明是減少ADR發(fā)生的重要途徑之一。

3.2　患者個體因素與不良反應(yīng)的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)，患者有無并發(fā)癥和是否吸煙喝酒是ADR發(fā)生的相關(guān)因素，但本研究引入的多因素非條件Logistic回歸模型來看并不構(gòu)成其發(fā)生的獨(dú)立危險因素，而患者年齡(是否大于60)、是否有過敏史是發(fā)生ADR的獨(dú)立危險因素。老年患者由于肝腎功能下降，對藥物的代謝較慢，使藥物在體內(nèi)的時間延長，易發(fā)生藥物不良反應(yīng)[5]。這一結(jié)果與2015年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)所報道的結(jié)果相一致[6]。TCMI是有一味或多味中藥提取而成，成分復(fù)雜，其中的半抗原可與體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合成全抗原從而誘發(fā)不良反應(yīng)，既往有過敏史患者，由于存在個體差異，對藥物的耐受較差，同樣容易發(fā)生ADR[7]。這一結(jié)果提示我們，在老年患者和既往有過敏史患者的TCMI治療過程中，應(yīng)準(zhǔn)確把握用藥適應(yīng)癥，密切觀察此類患者的用藥反應(yīng)，注意給藥時間，謹(jǐn)慎用藥。

3.3　處方與護(hù)理行為與不良反應(yīng)的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)，用藥適應(yīng)癥選擇是否合理、配液時間是否過長、給藥劑量是否過大、是否聯(lián)合用藥、用藥前是否進(jìn)行肝腎功能檢查是發(fā)生ADR的獨(dú)立危險因素。用藥適應(yīng)癥選擇不合理與前述未遵循辨證論治的基本原則一樣，都難以保障用藥安全[8]，為中等強(qiáng)度聯(lián)系(β=0.58)。TCMI在配液完成后，放置時間延長，或者TCMI給藥劑量過大時，藥液中含有的微粒數(shù)會隨之增加，有可能引起ADR，當(dāng)有較大的微粒形成時，甚至?xí)斐裳芩ㄈ?，組織缺氧[9]。TCMI在于其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時，藥物之間可能會發(fā)生一系列物化反應(yīng)，同時也有可能會伴有藥物成分的變化而影響療效，甚至產(chǎn)生新的物質(zhì)，都極易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[10-11]，本研究分析反映出以上三點(diǎn)為強(qiáng)聯(lián)系(β=1.02，1.38，2.09)，而肝腎功能不全患者對藥物的代謝較慢，增加了藥物在體內(nèi)的蓄積，易發(fā)生藥物不良反應(yīng)[12](β=0.65，中等聯(lián)系)。

綜上所述，用法說明是否明確等十余種因素是TCMI使用中發(fā)生ADR的獨(dú)立危險因素。在臨床工作中，應(yīng)明確藥物用法用量，了解藥物藥理作用；對老年患者及有藥物過敏史患者應(yīng)把握用藥適應(yīng)癥，密切觀察此類患者的用藥反應(yīng)，謹(jǐn)慎用藥；在用藥前盡可能了解患者肝腎功能，合理選擇用藥，避免配液時間過長、劑量過大，盡量減少聯(lián)合用藥。通過這些預(yù)防措施可以有效減少TCMI使用中ADR發(fā)生的幾率，提高臨床用藥安全。