史艷艷

（上海熠品質(zhì)量技術(shù)服務(wù)有限公司，上海 201101）

球囊擴(kuò)張（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA）導(dǎo)管（以下簡(jiǎn)稱PTCA導(dǎo)管）是一種特殊的醫(yī)用導(dǎo)管，主要結(jié)構(gòu)由球囊和導(dǎo)管構(gòu)成。主要用途是通過(guò)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)PTCA，一種微創(chuàng)介入手術(shù)，既可以擴(kuò)張患者狹窄的冠狀動(dòng)脈病變血管，改善患者的心肌血流；也可用來(lái)輸送釋放支架至患者冠狀動(dòng)脈狹窄病變處。

FDA認(rèn)為，與一般控制相結(jié)合的特殊控制措施足以對(duì)PTCA導(dǎo)管的安全性和有效性提供合理的證據(jù)。因此，一個(gè)PTCA導(dǎo)管制造商想要在美國(guó)市場(chǎng)上銷(xiāo)售此類產(chǎn)品，必須（1）、符合聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（Act）的一般要求，包括在21 CFR 807，第E部分中描述的市場(chǎng)前通知要求；（2）、《二類特殊控制指導(dǎo)文件：用于某些經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)（PTCA）導(dǎo)管》指南中確定與PTCA導(dǎo)管相關(guān)的特定健康風(fēng)險(xiǎn)；（3）、在美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售該產(chǎn)品之前，從FDA獲得一個(gè)實(shí)質(zhì)性等同的等效決定文件[]。下文，作者基于平常的工作，將PTCA導(dǎo)管注冊(cè)申報(bào)資料匯總的常見(jiàn)問(wèn)題總結(jié)如下。

1 產(chǎn)品描述及產(chǎn)品分類

1.1 產(chǎn)品描述

PTCA導(dǎo)管有一個(gè)或雙腔軸。該導(dǎo)管的特點(diǎn)是有一個(gè)符合臨床應(yīng)用的球囊，且由聚合物制成。球囊被設(shè)計(jì)成在特定的壓力下均勻地?cái)U(kuò)展到指定的直徑和長(zhǎng)度，并具有良好的膨脹和收縮特性，以及一個(gè)明確的爆破壓。該設(shè)備通常具有一種射線照相標(biāo)記，以方便在使用時(shí)使用熒光鏡。

PTCA導(dǎo)管的主要用途是通過(guò)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)PTCA，一種微創(chuàng)介入手術(shù)，既可以擴(kuò)張患者狹窄的冠狀動(dòng)脈病變血管，改善患者的心肌血流；也可用來(lái)輸送釋放支架至患者冠狀動(dòng)脈狹窄病變處。

申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)描述該產(chǎn)品中所有的組件和附件。并以設(shè)計(jì)圖和表格的形式清晰列出。尺寸、容差和/或圖表對(duì)于全面描述設(shè)備及附件是很有必要的，建議在在每個(gè)組件和附件中詳細(xì)給出。

申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)寫(xiě)出此產(chǎn)品的技術(shù)和性能規(guī)范，并對(duì)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)要求做簡(jiǎn)要描述。包括與性能有關(guān)的產(chǎn)品測(cè)量公差，操作限制級(jí)任何其他功能等。

當(dāng)涉及到多種型號(hào)規(guī)格時(shí)，應(yīng)采用比對(duì)表的形式生動(dòng)形象的說(shuō)明。

常見(jiàn)問(wèn)題：（一）注冊(cè)申請(qǐng)者為了該產(chǎn)品通過(guò)FDA注冊(cè)以后能更好地吸引用戶，滿足客戶的需求，夸大其適用范圍，誤導(dǎo)用戶，想涵蓋多個(gè)型號(hào)和規(guī)格，導(dǎo)致增加測(cè)試評(píng)估成本，延緩申報(bào)周期。（二）產(chǎn)品描述僅僅只是產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組件的羅列，未說(shuō)明關(guān)鍵組件、原理及關(guān)鍵材料特征特點(diǎn)，產(chǎn)品原材料描述與圖紙或其他文件有矛盾，出現(xiàn)邏輯錯(cuò)誤等。

1.2 產(chǎn)品分類

FDA將醫(yī)療器械按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分為三類（Ⅰ類，Ⅱ類，Ⅲ類），F(xiàn)DA醫(yī)療器械法規(guī) 21 CFR 870.5100中提到，具有以上用途和特性的PTCA導(dǎo)管，屬于Ⅱ類，（注：在2010年9月8日以前此類產(chǎn)品被劃分為Ⅲ類）。

FDA數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的醫(yī)療器械產(chǎn)品大約有1700多個(gè)類型，為了便于管理，這些產(chǎn)品除了按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分外，還按照醫(yī)學(xué)專科將醫(yī)療器械劃分為17個(gè)大類，俗稱Panel，PTCA產(chǎn)品屬于心血管器械，心血管類器械下分為5個(gè)亞類，共139個(gè)器械，每一個(gè)器械都對(duì)應(yīng)一個(gè)或幾個(gè)產(chǎn)品代碼（三位英文大寫(xiě)字母代碼）。

常見(jiàn)問(wèn)題：沒(méi)有明確注明該申報(bào)產(chǎn)品分類，panel和產(chǎn)品代碼。或是產(chǎn)品分類，panel和代碼信息錯(cuò)誤。此類信息如果不明確或有誤，導(dǎo)致后面實(shí)質(zhì)性等同討論時(shí)，很難找到合適的等同產(chǎn)品做對(duì)比。

2 產(chǎn)品包裝

包裝說(shuō)明包括內(nèi)外包裝材料，包裝設(shè)計(jì)，內(nèi)外包裝中單元數(shù)量，包裝完整性驗(yàn)證。包裝完整性試驗(yàn)是對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)階段的一個(gè)驗(yàn)證，測(cè)試包括：完整性檢查（目測(cè)），剝離測(cè)試，滲透測(cè)試，阻菌測(cè)試。

3 生物相容性測(cè)試

按照FDA指南文件，參考ISO 10993-1，醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第一部分：評(píng)估和測(cè)試。與血液接觸少于24 h的設(shè)備至少做以下生物學(xué)測(cè)試：細(xì)胞毒，致敏（豚鼠最大化法），血液相容性（溶血、免疫學(xué)（補(bǔ)體激活）和體內(nèi)血栓），基因毒性和熱原。

常見(jiàn)問(wèn)題：生物相容性樣品浸提方式通常有兩種：極性和非極性；在做FDA注冊(cè)時(shí)，通常兩種方式都要做。樣品浸提比例也有兩種：（一）質(zhì)量/體積，（二）表面積/體積，只要設(shè)備能計(jì)算其表面積時(shí)，優(yōu)選選擇表面積浸提的方式，除非設(shè)備是不規(guī)則產(chǎn)品，很難計(jì)算表面積時(shí)才選擇質(zhì)量浸提。另一方面考慮，同一產(chǎn)品既能用表面積也能用質(zhì)量浸提時(shí)，基于質(zhì)量的浸提是明顯被稀釋了，很容易導(dǎo)致某些產(chǎn)品的毒性測(cè)試由原本的陽(yáng)性變?yōu)榧訇?yáng)性，所以優(yōu)選考慮用表面積浸提。

4 實(shí)質(zhì)性等同討論（SE）

實(shí)質(zhì)性等同比較（SE）是要證明所申請(qǐng)上市的產(chǎn)品和已在美國(guó)市場(chǎng)上合法銷(xiāo)售的產(chǎn)品在安全和有效性上是實(shí)質(zhì)等同的。選擇合適的產(chǎn)品作為比較對(duì)象是申請(qǐng)的關(guān)鍵。

比對(duì)要求：產(chǎn)品定義、適應(yīng)癥、分類、panel和產(chǎn)品代碼；產(chǎn)品作用機(jī)理、規(guī)格、型號(hào)、制造、組成、材料等；安全性和有效性測(cè)試參數(shù)等；

常見(jiàn)問(wèn)題：選取的實(shí)質(zhì)性等同產(chǎn)品（SE）未進(jìn)行充分地分析，差異分析時(shí)僅注意與同類產(chǎn)品相同點(diǎn)的比較，而忽略了不同點(diǎn)的比較。

5 性能評(píng)估

設(shè)備的設(shè)計(jì)特征決定其非臨床的性能。性能測(cè)試應(yīng)確保設(shè)備設(shè)計(jì)和構(gòu)成適合于其適應(yīng)用途。尺寸和功能屬性，球囊額定爆破壓（RBP），球囊疲勞測(cè)試，氣球順應(yīng)性，氣球膨脹和收縮時(shí)間，導(dǎo)管粘結(jié)強(qiáng)度，拉伸測(cè)試，靈活性和扭結(jié)測(cè)試，扭矩強(qiáng)度，射線不透過(guò)測(cè)試，涂層測(cè)試，微粒測(cè)試等。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交制造商在產(chǎn)品研制階段對(duì)球囊導(dǎo)管進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料。包括研究方法、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、抽樣原理和統(tǒng)計(jì)分析資料。若注冊(cè)單元中含有多種包裝規(guī)格，應(yīng)提供測(cè)試抽樣的原理及抽樣規(guī)格及數(shù)量。

PTCA導(dǎo)管常見(jiàn)的型號(hào)選擇和抽樣數(shù)方法有以下幾種：

5.1 最壞尺寸/尺寸組法

比如球囊額定爆破壓（RBP）測(cè)試，如果申報(bào)的這一組產(chǎn)品有同一標(biāo)定的額定爆破壓（RBP），最長(zhǎng)球囊下的每一個(gè)直徑的球囊都要測(cè)試，最短球囊下的直徑最大和最小的球囊也要測(cè)試。

表1 最壞尺寸/尺寸組測(cè)試（RBP）

球囊爆破會(huì)導(dǎo)致設(shè)備破損和血管破裂，對(duì)人體造成重大傷害。所以額定爆破壓（RBP）測(cè)試是至少要達(dá)到95%的置信區(qū)間，99.9%的概率。按照統(tǒng)計(jì)學(xué)中單邊計(jì)算，測(cè)試每一個(gè)型號(hào)樣本數(shù)n=10（99.9%/95%），上圖中共選擇了8個(gè)型號(hào)，所以完成RBP測(cè)試至少要80個(gè)產(chǎn)品。

5.2 四角法

以球囊疲勞測(cè)試為例。

表2 球囊疲勞測(cè)試（四角法）

球囊疲勞測(cè)試是至少要達(dá)到95%的置信區(qū)間，90%的概率。按照統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，測(cè)試每一個(gè)型號(hào)樣本數(shù)n=10（90%/95%），上圖中共選擇了8個(gè)型號(hào)，所以完成RBP測(cè)試至少要80個(gè)產(chǎn)品。

6 模擬運(yùn)輸

所有準(zhǔn)備做模擬運(yùn)輸?shù)陌b箱，按照ASTM D 4169 中分配周期13，等級(jí)Ⅱ中的要求進(jìn)行測(cè)試。

模擬運(yùn)輸之前先按照ASTM D 4332中1、極冷（-30℃，72 h），2、恒濕（23℃，50%RH，72 h），3、熱帶濕（40℃，90%，72 h）4、沙漠（60℃，15%，6 h）環(huán)境下完成環(huán)境挑戰(zhàn)試驗(yàn)后再進(jìn)行模擬運(yùn)輸。模擬運(yùn)輸完成后要進(jìn)行包裝完整性（參考2中提到的測(cè)試）和性能評(píng)估測(cè)試（參考5中提到的測(cè)試）。

7 滅菌和貨架壽命

產(chǎn)品是無(wú)菌包裝的產(chǎn)品，需要做滅菌驗(yàn)證。按照ISO 10993-7《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)估第7部分，環(huán)氧乙烷殘留》要求，EO殘留量≤10 μg/g。按照《美國(guó)藥典》的要求熱原低于0.25 EU/ml。

常見(jiàn)問(wèn)題：貨架壽命（一般2年），申請(qǐng)人在提交510（k）注冊(cè)資料時(shí)，實(shí)時(shí)老化（2年）還未結(jié)束，僅僅完成了加速老化試驗(yàn)（例如，在60℃/70% RH下進(jìn)行56天老化）和測(cè)試數(shù)據(jù)，測(cè)試結(jié)果也都符合要求，但是加速老化的數(shù)據(jù)并不能完全取代對(duì)實(shí)時(shí)老化的考察，實(shí)時(shí)老化還要按照原計(jì)劃繼續(xù)完成。

8 其 他

PTCA導(dǎo)管制造過(guò)程需要符合FDA QSR 820質(zhì)量管理體系，包括包裝、滅菌等外包給第三方企業(yè)。該第三方企業(yè)的質(zhì)量管理體系也要符合FDAQSR 820質(zhì)量管理體系。

有些企業(yè)想減少一些測(cè)試成本，比如將模擬運(yùn)輸和貨架壽命的評(píng)估放在一起，將模擬運(yùn)輸之后的樣本全部拿去做貨架壽命（實(shí)時(shí)老化和加速老化）評(píng)估，當(dāng)貨架壽命周期結(jié)束后產(chǎn)品性能測(cè)試數(shù)據(jù)都能達(dá)到相關(guān)檢測(cè)要求，默認(rèn)為模擬運(yùn)輸評(píng)估也是合格的。此種方式可以減少測(cè)試用的樣品及其樣本數(shù)量，但是存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，假設(shè)貨架壽命周期結(jié)束后性能某些性能測(cè)試數(shù)據(jù)不達(dá)標(biāo)，查找原因時(shí)，就不確定是哪一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)了問(wèn)題。