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        乳腺癌C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化狀態(tài)與雄激素受體表達(dá)的相關(guān)性分析

        2018-07-09 01:29:06閆佩毅鄒玉涵王高瑩
        檢驗(yàn)醫(yī)學(xué) 2018年6期
        關(guān)鍵詞:乳腺癌

        閆佩毅, 袁 亞, 張 驥, 朱 琪, 鄒玉涵, 王高瑩, 金 姝

        (1.上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 200060;2. 上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院病理科,上海 200060;3.上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院外科,上海 200060)

        乳腺癌是一種性激素依賴性腫瘤,以往研究認(rèn)為雌激素受體(estrogen receptor,ER)和孕激素受體(progesterone receptor,PR)是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因子[1-2]。近年來(lái)有關(guān)雄激素、雄激素受體(androgen receptor,AR)與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的關(guān)系也越來(lái)越受關(guān)注[3]。HARDIN等[4]通過(guò)體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),ER陰性乳腺癌對(duì)雄激素刺激有應(yīng)答。SPEERS等[5]發(fā)現(xiàn),在ER、PR和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor,HER-2/neu,又稱C-erbB-2)三陰性乳腺癌中,AR的富集表達(dá)在蛋白和RNA水平上有顯著的異質(zhì)性;所有乳腺癌亞型之間的AR RNA和蛋白表達(dá)存在很強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.72,P<0.01),提示AR可作為新的靶標(biāo)用于指導(dǎo)臨床內(nèi)分泌治療,為ER陰性乳腺癌的激素療法提供一個(gè)新的思路。C-erbB-2基因的表達(dá)與乳腺癌的診斷、治療及預(yù)后的判斷密切相關(guān)。TONG等[6]研究發(fā)現(xiàn),C-erbB-2基因表達(dá)在乳腺癌組織中明顯上調(diào),且其表達(dá)與ER、PR等相關(guān)。

        激素受體的表達(dá)狀態(tài)與諸多基因的甲基化相關(guān)[7],目前關(guān)于C-erbB-2基因甲基化狀態(tài)與AR表達(dá)的關(guān)系尚不明確。本研究在課題組前期研究的基礎(chǔ)上通過(guò)檢測(cè)乳腺癌組織、癌旁組織和乳腺良性腫瘤組織AR表達(dá)水平,分析其與對(duì)應(yīng)臨床病理資料的關(guān)系,以期為乳腺癌的激素治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)提供理論依據(jù)。

        1 材料和方法

        1.1 研究對(duì)象

        選取2006年10月—2010年12月上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院手術(shù)治療并經(jīng)病理確診的乳腺癌患者76例,均為女性,年齡35~89歲,臨床資料完整。按照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)乳腺癌TNM分期第6版(2003年)標(biāo)準(zhǔn)(當(dāng)年術(shù)后病理診斷所依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn))分為0期29例、Ⅰ期36例、Ⅱ期3例、Ⅲ期8例。另外選取乳腺良性腫瘤患者55例,均為女性,年齡20~65歲。術(shù)后立即從腫瘤樣本中取癌組織和癌旁組織(距離腫瘤中心3 cm及以外處、外觀正常的組織,均避開(kāi)壞死、炎癥部位,最終經(jīng)病理確認(rèn))及乳腺良性腫瘤組織,置-70 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。供病理學(xué)分析的癌組織、癌旁組織及良性組織按常規(guī)用甲醛固定24 h,行石蠟包埋后備用。

        1.2 試劑和儀器

        1.2.1 主要試劑 蛋白酶K(Calbiochem公司,德國(guó)),氯仿(上海大合化學(xué)品有限公司),苯酚(0.1 mol/L 三羥甲基氨基甲烷飽和,pH值8.0),CpGenome DNA Modification Kit(Chemicon公司,美國(guó)),dNTP、Taq DNA Polymeraser、RevertAid First Strand cDNA Synthesis Kit(Fermentas公司,美國(guó)),瓊脂糖[生工生物工程(上海)有限公司],SYBR Premix Ex Taq(寶生物工程有限公司),TRIzol Reagent(Invitrogen公司,美國(guó))。EnVision Detection System、Peroxidase/DAB+(DAKO公司,丹麥),鼠抗人AR[基因科技(上海)有限公司]。

        1.2.2 主要儀器 Universal 16R臺(tái)式冷凍離心機(jī)(Hettich公司,德國(guó));Tanon 1600R凝膠成像系統(tǒng)(上海天能儀器有限公司); NanoDrop 2000c 紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(Thermo公司,美國(guó));PCR擴(kuò)增儀(BIO-Rad公司,美國(guó));RM2235石蠟切片機(jī)、HI1210展片機(jī)、HI1210切片機(jī)(Leica公司,德國(guó))。

        1.3 方法

        1.3.1 DNA提取 每份樣本剪取0.3~0.5 cm2的組織塊,加500 μL TES緩沖液[10 mmol/L三羥甲基氨基甲烷-HCL,1 mmol/L乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA),0.1 mmol/L十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate,SDS],組織勻漿后轉(zhuǎn)移到1.5 mL的無(wú)菌Eppendorf管中。加入SDS和蛋白酶K消化處理,酚-氯仿抽提,乙醇沉淀,洗滌吹干后加三羥甲基氨基甲烷-EDTA液溶解,測(cè)定DNA水平后,置-20 ℃保存。

        1.3.2 甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)(methylationspecif i c polymerase chain reaction,MSP) (1)DNA亞硫酸氫鹽修飾及修飾效果的判斷:按CpGenome DNA Modification Kit說(shuō)明書(shū)操作,取1 μL DNA在堿性條件下變性10 min后加入亞硫酸氫鈉50 ℃修飾16 h,繼續(xù)用乙醇脫鹽,最后獲得經(jīng)三羥甲基氨基甲烷-EDTA液洗脫并修飾的DNA10 μL,測(cè)定DNA濃度后置-20 ℃保存。(2)野生型引物擴(kuò)增:修飾前后的DNA均用野生型引物擴(kuò)增,以修飾前擴(kuò)增出目的產(chǎn)物,而修飾后無(wú)擴(kuò)增產(chǎn)物判為修飾成功。引物由生工生物工程(上海)有限公司合成,引物和產(chǎn)物序列見(jiàn)表1。反應(yīng)體系共20 μL,10×PCR buffer 2.5 μL,Mg2+(25 mmol/L) 1 μL,dNTP(各2.5 mmol/L)3 μL,200 pmol/μL野生型正向引物(WF)1 μL,200 pmol/μL野生型反向引物(WR)1 μL,模板DNA100 ng,Taq酶(5 U/μL)0.5 μL,加雙蒸水至20 μL。聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)擴(kuò)增條件為預(yù)變性94 ℃ 5 min,變性94 ℃ 30 s,退火53 ℃ 30 s,延伸72 ℃ 1 min,33個(gè)循環(huán),72 ℃延伸10 min。擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)1.5%瓊脂糖凝膠電泳,在凝膠成像系統(tǒng)下觀察結(jié)果。(3)甲基化和非甲基化引物擴(kuò)增:引物由生工生物工程(上海)有限公司合成,引物和產(chǎn)物序列見(jiàn)表1。反應(yīng)體系同上。PCR擴(kuò)增條件為預(yù)變性94 ℃5 min,變性94 ℃ 30 s,退火40 ℃ 30 s,延伸72 ℃ 1 min,33個(gè)循環(huán),72 ℃延伸10 min。擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)1.5%瓊脂糖凝膠電泳,在凝膠成像系統(tǒng)下觀察結(jié)果。將正常人外周血DNA經(jīng)CpG甲基轉(zhuǎn)移酶處理后的樣本作為甲基化陽(yáng)性對(duì)照,將設(shè)有甲基化陽(yáng)性對(duì)照,甲基化引物MSP出現(xiàn)目的片段的樣本作為C-erbB-2基因啟動(dòng)子CpG島甲基化的陰性對(duì)照(即非甲基化的陽(yáng)性對(duì)照),將設(shè)有甲基化陽(yáng)性對(duì)照、甲基化引物MSP結(jié)果出現(xiàn)目的片段而非甲基化引物MSP不出現(xiàn)目的片段的樣本作為非甲基化陰性對(duì)照,將去離子水作為空白對(duì)照。甲基化特異引物對(duì)(MF/MR)有擴(kuò)增目的片段者為甲基化陽(yáng)性;非甲基化特異引物對(duì)(UF/UR)有擴(kuò)增目的片段且MF/MR引物對(duì)無(wú)擴(kuò)增目的片段者為甲基化陰性[8]。

        表 1 C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化MSP檢測(cè)所用的引物序列

        1.3.3 免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)方法 組織切片,石蠟包埋,干燥后經(jīng)二甲苯脫蠟、梯度乙醇脫水,置新鮮配置的含3%過(guò)氧化氫去離子水室溫放置15 min,繼而用蒸餾水沖洗。將切片放入盛有枸櫞酸抗原修復(fù)液(pH值6.0)的容器中進(jìn)行抗原修復(fù),用磷酸鹽緩沖液(phosphate-buffered saline,PBS)洗滌。滴加一抗(1∶200)100 μL,4 ℃過(guò)夜。PBS洗滌,滴加二抗100 μL,置于37 ℃電熱恒溫水浴箱30 min,PBS洗滌,滴加二氨基聯(lián)苯胺鹽酸鹽(diaminobenzidine,DAB)顯色,鏡下見(jiàn)棕黃色顆粒后終止反應(yīng)。用蘇木精復(fù)染,鹽酸酒精分化,溫水返藍(lán)。乙醇脫水,二甲苯透明,中性樹(shù)脂封片。將已知染色結(jié)果為陽(yáng)性的乳腺癌樣本作為陽(yáng)性對(duì)照,用PBS取代一抗作為陰性對(duì)照。

        1.3.4 結(jié)果判定 乳腺癌組織切片經(jīng)IHC染色后,AR呈深棕色顆粒,位于細(xì)胞核上,陽(yáng)性細(xì)胞≥10%為陽(yáng)性[9]。

        1.3.5 隨訪 全部乳腺癌患者自手術(shù)日起隨訪6年(72個(gè)月),隨訪時(shí)間以月為單位,患者的生存狀態(tài)通過(guò)查閱病歷、電話和信訪方式獲得。其中發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的病例則以首次局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移確診日為隨訪終點(diǎn)。發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病例的無(wú)瘤生存時(shí)間為手術(shù)日至首次局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移確診日的時(shí)間。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行各組間的比較。相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)性分析法。用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線,生存時(shí)間的比較應(yīng)用Log-Rank檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 AR的表達(dá)

        根據(jù)著色細(xì)胞比例和著色強(qiáng)度綜合分析,在76例乳腺癌組織中AR陽(yáng)性59例(陽(yáng)性率77.63%),在76例乳腺癌癌旁組織中AR陽(yáng)性41例(陽(yáng)性率53.94%),在55例乳腺良性腫瘤組織中AR陽(yáng)性33例(陽(yáng)性率60.00%)。癌組織與癌旁組織間以及癌組織與良性腫瘤組織間AR的表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而癌旁組織和良性腫瘤組織間AR的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1。

        圖1 乳腺組織AR的表達(dá)

        2.2 乳腺癌及癌旁組織C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化分析

        76例乳腺癌組織中有52例C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化陽(yáng)性,76例乳腺癌癌旁組織中有60例C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化陽(yáng)性,二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。

        2.3 乳腺癌組織中C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化狀態(tài)與AR蛋白表達(dá)的相關(guān)分析

        在A R陽(yáng)性的乳腺癌組織中C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化率為74.58%(44/59),而在AR陰性的乳腺癌組織中C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化率為47.06%(8/17),二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032);在乳腺癌組織AR陽(yáng)性患者的癌旁組織中C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化率為81.36%(48/59),而在乳腺癌組織AR陰性患者的癌旁組織中C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化率為70.58%(12/17),二者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        2.4 乳腺癌組織AR蛋白表達(dá)水平和C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床參數(shù)的關(guān)系

        在乳腺癌患者各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床參數(shù)分組間,C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化陽(yáng)性組AR蛋白的表達(dá)水平與陰性組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032),C-erbB-2蛋白表達(dá)陽(yáng)性組C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化與陰性組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)。見(jiàn)表2、表3。經(jīng)進(jìn)一步相關(guān)性分析,乳腺癌組織中C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化狀態(tài)不僅與AR蛋白表達(dá)水平呈正相關(guān)(r=0.247,P=0.032),還與癌組織中C-erbB-2蛋白的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.268,P=0.020)。

        2.5 預(yù)后分析

        乳腺癌組病例隨訪自手術(shù)日開(kāi)始,至術(shù)后6年(72個(gè)月)截止。其中無(wú)瘤生存者62例(81.57%),局部復(fù)發(fā)1例(1.32%),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例(5.26%),死亡9例(11.84%)。在AR陽(yáng)性的59例患者中,無(wú)瘤生存者51例(86.44%),局部復(fù)發(fā)1例(1.69%),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例(3.39%),死亡5例(9.80%),患者中生存者共54例(存活率91.52%);在AR陰性的17例患者中,無(wú)瘤生存者11例(64.70%),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例(11.76%),死亡4例(23.53%),患者中生存者共13例(存活率76.47%)。乳腺癌AR陽(yáng)性患者無(wú)瘤生存率高于AR陰性患者(P<0.05),總生存曲線和無(wú)瘤生存曲線見(jiàn)圖2和圖3。乳腺癌AR陽(yáng)性患者和AR陰性患者總生存曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.100),二者的無(wú)瘤生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)。

        表2 乳腺癌組織中AR蛋白的表達(dá)水平與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床參數(shù)間的關(guān)系

        2.6 AR與三陰性乳腺癌

        76例病例中共有三陰性乳腺癌患者8例。三陰性乳腺癌患者中AR陽(yáng)性5例,其中死亡2例(40%),轉(zhuǎn)移1例(20%);AR陰性3例,其中死亡1例(33.33%)。二者間生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        表3 乳腺癌組織C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化狀態(tài)與臨床參數(shù)間的關(guān)系

        圖2 乳腺癌患者AR不同表達(dá)狀態(tài)的總生存曲線

        圖3 乳腺癌患者AR不同表達(dá)狀態(tài)的無(wú)瘤生存曲線

        3 討論

        DNA甲基化是癌基因的活化及抑癌基因失活的重要機(jī)制之一[10]。C-erbB-2基因在20%~30%的浸潤(rùn)性乳腺癌中過(guò)表達(dá)[11],C-erbB-2基因陽(yáng)性與較差的預(yù)后相關(guān),預(yù)示腫瘤具有更高的侵襲性。以往研究表明乳腺癌等腫瘤中DNA的甲基化與激素受體的表達(dá)狀態(tài)相關(guān)[7,12]。

        近年來(lái)有關(guān)AR與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的關(guān)系也越來(lái)越受關(guān)注。在一些研究中顯示雄激素是絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)病的高發(fā)因素,且雄激素大多通過(guò)AR發(fā)揮作用[13]。BENEVOLENSKAYA等[14]研究發(fā)現(xiàn)高水平啟動(dòng)子區(qū)甲基化與乳腺腫瘤激素受體陽(yáng)性狀態(tài)密切相關(guān);PARK等[8]報(bào)道基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島高甲基化與不同組織病理學(xué)類型的乳腺癌特征有關(guān),除了組織學(xué)類型、腫瘤級(jí)別外,與激素受體和C-erbB-2狀態(tài)等相關(guān)。

        已有研究表明AR與C-erbB-2基因之間存在相關(guān)性。HODGSON等[15]研究發(fā)現(xiàn)AR缺失的雌性小鼠檢測(cè)到乳腺腫瘤的時(shí)間比對(duì)照組小鼠早近100 d,提示AR功能缺失的小鼠乳腺上皮細(xì)胞更容易表達(dá)C-erbB-2基因而發(fā)生癌變。尼杰等[16]報(bào)道,AR陽(yáng)性的C-erbB-2基因過(guò)表達(dá)型乳腺癌(ER、PR均表達(dá)陰性)患者具有較低的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。SIMANAINEN等[17]報(bào)道,AR基因敲除顯著增加了雌性小鼠對(duì)二甲基苯蒽(dimethylbenzanthracine,DMBA)誘發(fā)乳腺癌的易感性。

        本課題組近年來(lái)一直從事腫瘤組織C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化的研究[18]。本研究分別采用MSP和IHC分析乳腺癌中C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化狀態(tài)和AR蛋白的表達(dá)水平。結(jié)果顯示,癌組織中C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化率低于癌旁組織,呈現(xiàn)低甲基化狀態(tài);同時(shí),癌組織中的AR蛋白的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織(P<0.05)。乳腺癌組織中的AR蛋白表達(dá)水平與癌組織中C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化呈正相關(guān)(r=0.247,P=0.032);乳腺癌組織中的C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化狀態(tài)與癌組織中C-erbB-2蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.268,P=0.020)。

        AR的表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后相關(guān)。LOIBL等[19]報(bào)道,與AR陰性的乳腺癌患者比較,AR陽(yáng)性患者的無(wú)病生存期及總生存期更長(zhǎng),在三陰性乳腺癌中尤為明顯。CASTELLANO等[20]發(fā)現(xiàn)在938例ER陽(yáng)性的乳腺癌患者中,AR陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)時(shí)間及疾病特異生存期更長(zhǎng)。但在本研究中,可能由于病例數(shù)較少(尤其是三陰性乳腺癌僅8例)的緣故,AR陰性和陽(yáng)性患者的總生存曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.100),但乳腺癌AR陽(yáng)性患者無(wú)瘤生存率卻顯著高于AR陰性患者(P=0.040)。隨著AR表達(dá)程度的升高,患者預(yù)后更好。結(jié)合前面的研究結(jié)果,我們推測(cè):AR高表達(dá)的乳腺癌患者C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化水平較高,而C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的高甲基化水平導(dǎo)致C-erbB-2蛋白的低表達(dá)(預(yù)后較好,與生存分析結(jié)果一致),提示AR可能通過(guò)影響C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化水平來(lái)影響乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。

        綜上所述,C-erbB-2基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的甲基化與AR蛋白的表達(dá)狀態(tài)呈正相關(guān),與AR陰性患者相比,AR陽(yáng)性患者具有更好的預(yù)后,乳腺癌組織AR蛋白表達(dá)狀態(tài)可作為乳腺癌預(yù)后轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)依據(jù)之一。本研究可為乳腺癌的激素治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)提供新的理論依據(jù)。

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