謝 軍， 鄭 軒， 馬 靜， 金 勤

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海 200030）

異位妊娠是臨床常見(jiàn)的急腹癥之一，患病率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]，病情嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命。僅有50%的異位妊娠患者有典型的三聯(lián)征表現(xiàn)，即腹痛、陰道流血和停經(jīng)，早期或不典型的異位妊娠與尚未形成孕囊的早孕或先兆流產(chǎn)鑒別困難[2-3]。因此，尋找穩(wěn)定、便捷、準(zhǔn)確性高的異位妊娠預(yù)測(cè)方法成為當(dāng)前的研究焦點(diǎn)。本研究回顧性分析了因疑似“異位妊娠”入院，而后被分別證實(shí)為異位妊娠患者或?qū)m內(nèi)妊娠者的臨床資料，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和Logistic回歸方程分析血清人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，β-HCG）比值、孕酮、子宮內(nèi)膜厚度單獨(dú)檢測(cè)及三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)異位妊娠的預(yù)測(cè)價(jià)值，希望能為臨床早期診斷異位妊娠提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年1月—2017年1月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院因疑似“異位妊娠”入院的患者300例，其中經(jīng)術(shù)中病理確診為異位妊娠者200例（年齡27～36歲）為異位妊娠組，而在隨訪過(guò)程中經(jīng)B超發(fā)現(xiàn)在宮腔內(nèi)有胚芽及原始心管搏動(dòng)的宮內(nèi)妊娠者100例（年齡27～34歲）為正常妊娠組。收集所有研究對(duì)象的年齡、孕產(chǎn)次、末次月經(jīng)時(shí)間、入院后血清β-HCG比值、孕酮、經(jīng)陰道B超測(cè)量的子宮內(nèi)膜厚度以及行相應(yīng)檢查時(shí)的停經(jīng)天數(shù)。2組研究對(duì)象基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

疑似異位妊娠患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)停經(jīng)時(shí)間均為3個(gè)月以內(nèi)；（2）臨床表現(xiàn)為停經(jīng)后腹痛和/或陰道流血；（3）入院時(shí)B超檢查顯示宮腔內(nèi)無(wú)孕囊，附件區(qū)無(wú)包塊。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）內(nèi)分泌疾病或妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者；（2）子宮畸形者；（3）服用激素者；（4）患有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能障礙者；（5）惡性腫瘤患者；（6）宮內(nèi)外同時(shí)妊娠者；（7）臨床資料不完整者。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

抽取研究對(duì)象入院當(dāng)日的空腹靜脈血樣本，采用E601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑（德國(guó)羅氏公司）對(duì)血清β-HCG進(jìn)行檢測(cè)，DXI800化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑（德國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）對(duì)血清孕酮進(jìn)行檢測(cè)。在初次檢測(cè)血清β-HCG后的48 h后再次對(duì)血清β-HCG水平進(jìn)行檢測(cè)，以前后2次測(cè)量值計(jì)算間隔48 h的血清β-HCG比值（48 h后血清β-HCG測(cè)量值/初次測(cè)量值），記錄孕酮檢測(cè)結(jié)果以及研究對(duì)象初次檢測(cè)時(shí)的停經(jīng)天數(shù)。再收集所有研究對(duì)象入院后初次行陰道B超檢查時(shí)的停經(jīng)天數(shù)，并記錄B超檢查的子宮內(nèi)膜厚度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有計(jì)量資料均先行正態(tài)性分布檢驗(yàn)，滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用表示，2組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；用Logistic回歸方程和ROC曲線評(píng)價(jià)各指標(biāo)預(yù)測(cè)異位妊娠的價(jià)值并得出各指標(biāo)的預(yù)測(cè)界值，通過(guò)計(jì)算曲線下面積比較各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)對(duì)異位妊娠的預(yù)測(cè)價(jià)值，最后再用Logistic回歸方程計(jì)算聯(lián)合預(yù)測(cè)概率，評(píng)價(jià)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)異位妊娠的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 異位妊娠組與正常妊娠組血清β-HCG比值、孕酮和子宮內(nèi)膜厚度的比較

異位妊娠組血清β-HCG比值、孕酮及子宮內(nèi)膜厚度均顯著低于正常妊娠組（P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 異位妊娠組和正常妊娠組血清β-HCG比值、孕酮及子宮內(nèi)膜厚度的比較

2.2 血清β-HCG比值、孕酮和子宮內(nèi)膜厚度單獨(dú)檢測(cè)的Logistic回歸分析

將血清β-HCG比值、孕酮及子宮內(nèi)膜厚度3個(gè)指標(biāo)與異位妊娠的發(fā)生作Logistic回歸方程，結(jié)果顯示血清β-HCG比值、孕酮和子宮內(nèi)膜厚度單獨(dú)檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)異位妊娠均有價(jià)值（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 血清β-HCG比值、孕酮及子宮內(nèi)膜厚度與異位妊娠的Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 血清β-HCG比值、孕酮和子宮內(nèi)膜厚度單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)異位妊娠的預(yù)測(cè)價(jià)值

繪制ROC曲線，分別得出血清β-HCG比值、孕酮和子宮內(nèi)膜厚度3個(gè)指標(biāo)的預(yù)測(cè)界值。結(jié)果顯示孕酮為55.3 nmol/L時(shí)約登指數(shù)最大（0.690），因此將55.3 nmol/L作為孕酮預(yù)測(cè)異位妊娠的界值，其敏感性為90.4%，特異性為78.6%；血清β-HCG比值為2.01時(shí)約登指數(shù)最大（0.705），因此將2.01作為血清β-HCG比值預(yù)測(cè)異位妊娠的界值，其敏感性為86.5%，特異性為83.9%；子宮內(nèi)膜厚度為11.5 mm時(shí)約登指數(shù)最大（0.473），因此將11.5 mm作為子宮內(nèi)膜厚度預(yù)測(cè)異位妊娠的界值，其敏感性為86.5%，特異性為60.7%。3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的敏感性為94.6%，特異性為88.5%。根據(jù)上述預(yù)測(cè)界值結(jié)果，將血清β-HCG比值、孕酮、子宮內(nèi)膜厚度兩兩結(jié)合作為聯(lián)合預(yù)測(cè)指標(biāo)，將低于二者中任一個(gè)指標(biāo)界值作為聯(lián)合預(yù)測(cè)異位妊娠的標(biāo)準(zhǔn)，再用Logistic回歸方程計(jì)算以上3個(gè)指標(biāo)的聯(lián)合預(yù)測(cè)概率，并用ROC曲線評(píng)價(jià)血清β-HCG比值聯(lián)合孕酮、血清β-HCG比值聯(lián)合子宮內(nèi)膜厚度、孕酮聯(lián)合子宮內(nèi)膜厚度以及3個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)異位妊娠的檢測(cè)價(jià)值。各指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線的曲線下面積分別為：血清β-HCG比值0.852，孕酮0.845，子宮內(nèi)膜厚度0.736，孕酮與子宮內(nèi)膜厚度聯(lián)合檢測(cè)0.887，血清β-HCG比值與孕酮聯(lián)合檢測(cè)0.868，血清β-HCG比值與子宮內(nèi)膜厚度聯(lián)合檢測(cè)0.867，3個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)0.950。見(jiàn)圖1。

圖1 血清β-HCG比值、孕酮和子宮內(nèi)膜厚度單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)異位妊娠發(fā)生的ROC曲線

3 討論

異位妊娠的早期診斷不僅是婦科的熱點(diǎn)問(wèn)題，還是臨床的難點(diǎn)之一。有研究發(fā)現(xiàn)臨床上在異位妊娠破裂之前即獲得早期診斷的患者占80%，仍有20%的異位妊娠被漏診或誤診，主要發(fā)生在那些早期和癥狀不典型的病例中[4-5]。因此，尋找異位妊娠的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)具有重要的臨床意義。目前國(guó)內(nèi)外提出的有關(guān)預(yù)測(cè)異位妊娠的方法主要包括：（1）經(jīng)陰道超聲或經(jīng)腹超聲檢查[6-7]；（2）血清β-HCG及孕酮檢測(cè)[8]；（3）聯(lián)合應(yīng)用超聲和血清生化檢查[9-10]。由于運(yùn)用間隔48 h的血清β-HCG比值預(yù)測(cè)異位妊娠的研究并不多見(jiàn)。因此，本研究考慮應(yīng)用血清β-HCG比值（48 h后測(cè)定值/初次測(cè)定值）來(lái)預(yù)測(cè)異位妊娠的發(fā)生，并通過(guò)測(cè)量血清β-HCG比值結(jié)合孕酮和子宮內(nèi)膜厚度聯(lián)合預(yù)測(cè)異位妊娠，以期提高異位妊娠的早期診斷率，為不良妊娠的診斷提供新的思路。

β-HCG是篩查妊娠的特異性標(biāo)志物[11]。臨床發(fā)現(xiàn)血清β-HCG在受精后10 d內(nèi)就可以被檢測(cè)出來(lái)，在宮內(nèi)妊娠的早期，血清β-HCG的倍增時(shí)間為1.7～2.4 d，但在異位妊娠患者中，血清β-HCG的倍增時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)至3～8 d[12]。臨床上發(fā)現(xiàn)即使在同一孕周通過(guò)統(tǒng)一的檢測(cè)方法來(lái)測(cè)定β-HCG，其結(jié)果也有較大差異，因此單純以β-HCG絕對(duì)值來(lái)判定患者的妊娠狀況會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤判斷，從而延誤診治[13]。王玉東等[14]認(rèn)為β-HCG曲線有助于判斷早期妊娠結(jié)局?？紤]到個(gè)體的差異性，連續(xù)監(jiān)測(cè)患者血清β-HCG水平，并計(jì)算間隔48 h的血清β-HCG比值，以此來(lái)預(yù)測(cè)異位妊娠的發(fā)生更為客觀和準(zhǔn)確。國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為預(yù)測(cè)異位妊娠最好的方法是血清β-HCG比值以及以血清β-HCG比值為基礎(chǔ)所建立的Logistic預(yù)測(cè)模型[15]。本研究結(jié)果顯示，異位妊娠患者的血清β-HCG比值為1.50±0.27，明顯低于正常妊娠者（2.50±0.15，P＜0.001），Logistic回歸分析表明血清β-HCG比值可作為異位妊娠的獨(dú)立診斷指標(biāo)。進(jìn)一步進(jìn)行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)血清β-HCG比值診斷異位妊娠的界值為2.01，其診斷的敏感性達(dá)到86.5%，特異性達(dá)到83.9%。

孕酮作為衡量胎盤和黃體功能的指標(biāo)，在鑒定異位妊娠方面同樣也是十分重要的。妊娠后代表黃體功能的孕酮水平明顯升高，而異位妊娠時(shí)孕酮主要來(lái)源于滋養(yǎng)層細(xì)胞，因滋養(yǎng)層組織活力低下，卵泡周圍供血不足，使黃體發(fā)育不良，血清孕酮水平會(huì)低于宮內(nèi)妊娠者。有研究表明當(dāng)孕酮≥79.5 nmoL/L時(shí)宮內(nèi)妊娠的可能性＞98%，而當(dāng)其≤15.9 nmoL/L時(shí)宮內(nèi)妊娠的可能性將降至0.16%[16]。但實(shí)際上，大部分異位妊娠患者就診時(shí)其血漿孕酮水平基本為15.9～79.5 nmol/L，這降低了應(yīng)用孕酮來(lái)診斷異位妊娠的價(jià)值，因此，如何選擇合適的預(yù)測(cè)界值成為了當(dāng)前爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。本研究提示孕酮為55.3 nmol/L時(shí)約登指數(shù)最大，預(yù)測(cè)異位妊娠的敏感性為90.4%，特異性為78.6%。

子宮內(nèi)膜由基底層和功能層組成，其中功能層會(huì)受體內(nèi)分泌的激素影響而表現(xiàn)出周期性變化。異位妊娠時(shí)，胚胎著床部位的絨毛發(fā)育欠佳，分泌的β-HCG和孕酮水平低下，因此子宮內(nèi)膜增厚不明顯，這一點(diǎn)可作為鑒別異位妊娠與宮內(nèi)妊娠的依據(jù)。2016年的《異位妊娠的診斷和管理》指南指出經(jīng)陰道超聲是診斷輸卵管妊娠的首選方法[17]，國(guó)外文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)表明有85.9%的異位妊娠患者在首次做陰道超聲檢查時(shí)便可明確診斷，有14.1%的患者因第1次陰道超聲的圖像缺乏特異性表現(xiàn)，需要重復(fù)多次檢查才能明確異位妊娠[18]。國(guó)內(nèi)有報(bào)道顯示宮內(nèi)妊娠時(shí)的子宮內(nèi)膜厚度顯著大于異位妊娠者，并將8 mm作為應(yīng)用子宮內(nèi)膜厚度預(yù)測(cè)異位妊娠的界值。本研究子宮內(nèi)膜厚度為11.5 mm時(shí)約登指數(shù)最大，因此將11.5 mm作為子宮內(nèi)膜厚度預(yù)測(cè)異位妊娠的界值，其敏感性為86.5%，特異性為60.7%。

本研究異位妊娠組血清β-HCG比值、孕酮和子宮內(nèi)膜厚度均顯著低于正常妊娠組（P＜0.001）。但臨床上不能忽視的一點(diǎn)是，即使是宮內(nèi)妊娠，若合并先兆流產(chǎn)或難免流產(chǎn)時(shí)也會(huì)出現(xiàn)血清β-HCG水平的降低，孕酮也會(huì)處于低水平，稱之為重疊現(xiàn)象[17]。因此，單個(gè)指標(biāo)檢測(cè)存在一定的漏診風(fēng)險(xiǎn)，需聯(lián)合應(yīng)用多項(xiàng)指標(biāo)，將有助于提高異位妊娠的預(yù)測(cè)效能。

臨床上很難通過(guò)主觀設(shè)定某個(gè)指標(biāo)的界值來(lái)預(yù)測(cè)疾病發(fā)生，若界值定得過(guò)低會(huì)降低診斷的敏感性，定得過(guò)髙又會(huì)影響診斷的特異性。以往聯(lián)合指標(biāo)的方式有并聯(lián)或串聯(lián)，但現(xiàn)今更為常用的是運(yùn)用Logistic回歸方程來(lái)建立預(yù)測(cè)模型。本研究采用ROC曲線來(lái)判斷單獨(dú)和聯(lián)合應(yīng)用指標(biāo)在預(yù)測(cè)異位妊娠中的價(jià)值，通過(guò)計(jì)算曲線下面積，來(lái)比較各單項(xiàng)指標(biāo)對(duì)異位妊娠的預(yù)測(cè)價(jià)值，最后通過(guò)約登指數(shù)來(lái)確定各指標(biāo)的預(yù)測(cè)界值。運(yùn)用以上統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，可避免主觀性，從而獲得更為可靠的數(shù)據(jù)。本研究結(jié)果表明3個(gè)指標(biāo)的聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值＞任意2個(gè)指標(biāo)的聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值＞單個(gè)指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積分別從單一指標(biāo)的0.736～0.852上升為2個(gè)指標(biāo)聯(lián)合的0.867～0.887，再上升至3個(gè)指標(biāo)聯(lián)合的0.950，這說(shuō)明三者聯(lián)合應(yīng)用能更好地預(yù)測(cè)異位妊娠的發(fā)生，預(yù)測(cè)能力得到提高。因此，聯(lián)合應(yīng)用3個(gè)指標(biāo)進(jìn)行綜合預(yù)測(cè)可避免單項(xiàng)指標(biāo)診斷的局限性，有著十分重要的臨床價(jià)值。

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