房 靜，張 媛，侯芳菲，曹 佳

時(shí)辰藥理學(xué)(Chronopharmacology)又稱時(shí)間藥理學(xué)。生物的生命活動(dòng)受晝夜節(jié)律的影響，肌體的許多生理功能都存在明顯的晝夜節(jié)律(circadian-rhythm)，人體組織的節(jié)律性所引起的藥物在體內(nèi)濃度的變化與藥物的治療效果存在密切關(guān)系[1]。早在19世紀(jì)，科學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藥物的服藥時(shí)間影響其治療作用，而不同類型藥物的最佳給藥時(shí)間也各不相同[2]。近20多年很多科學(xué)研究證明，人體的許多生理功能，如心輸出量、胃酸的分泌、血漿蛋白量、肝藥酶的活性、尿和膽汁的排泄等均存在明顯的晝夜節(jié)律，因而不同時(shí)間服藥可能產(chǎn)生不同的吸收、分布、代謝和排泄過程，導(dǎo)致許多藥物的一種或多種藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化[3，4]。因此，選擇合適的用藥時(shí)間，可以實(shí)現(xiàn)以最小劑量，達(dá)到最佳療效，最小毒性的治療效果，改善患者的生命質(zhì)量。研究時(shí)辰藥理學(xué)，可以幫助人們直觀地了解人體的晝夜節(jié)律，更精確地認(rèn)識(shí)藥物體內(nèi)代謝過程，輔助臨床用藥，更好地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 高血壓患者血壓節(jié)律

血壓正常節(jié)律可對(duì)心、腦和腎等靶器官起到有效地保護(hù)作用。如果血壓的晝夜節(jié)律出現(xiàn)異常，就會(huì)造成靶器官持續(xù)性的處于高負(fù)荷狀態(tài)之下，血管馳張作用也會(huì)變得衰弱，從而提高腦血管事件的發(fā)生率[5]。

高血壓是當(dāng)今社會(huì)的常見病。人體的血壓一般是呈現(xiàn)“雙峰一谷”的趨勢(shì)，凌晨2:00—3:00血壓最低，早晨8:00—11:00和下午15:00—18:00相對(duì)較高。在正常生理狀況下這種血壓的波動(dòng)并不會(huì)對(duì)人體有異常影響。然而對(duì)于原發(fā)性高血壓病患者，這種血壓的波動(dòng)表現(xiàn)得較為明顯和異常，即患者晨起，由睡眠狀態(tài)進(jìn)入清醒狀態(tài)時(shí)出現(xiàn)血壓水平急速升高，甚至可達(dá)到一天的血壓最高值，這種現(xiàn)象稱為晨峰現(xiàn)象。研究證實(shí)，晨峰現(xiàn)象中血壓大幅度地波動(dòng)可加劇患者心、腦、腎等靶器官的損害，引起心腦血管不良事件，故有效地控制晨峰現(xiàn)象具有極其重要的臨床意義[6]。針對(duì)晨起現(xiàn)象選擇藥物進(jìn)行有效控制對(duì)于原發(fā)性高血壓的治療有重要意義。有研究表明，分別于晚20:00與早8:00服用纈沙坦治療原發(fā)性高血壓病的兩組患者相比，晚上給予氯沙坦療效顯著好于晨起給藥，可明顯降低平均血壓值和最高血壓值，降低晨峰現(xiàn)象的發(fā)生率，且在全天血壓控制方面也較為有益；同時(shí)，晚服組比較晨服組無明顯不良反應(yīng)增加[7]。該研究證實(shí)，順應(yīng)人體生物節(jié)律給藥可以達(dá)到更理想的療效。

美托洛爾是一種心臟選擇性β1-受體阻滯劑，用于治療高血壓與心絞痛。王娜娜等[8]對(duì)1例抑郁癥并發(fā)高血壓患者進(jìn)行了門診用藥咨詢服務(wù)。在該患者用藥咨詢中，臨床藥師根據(jù)患者下午血壓高于上午血壓，建議將美托洛爾給藥時(shí)間改為下午；苯磺酸左旋氨氯地平為一種長效降壓藥，但研究發(fā)現(xiàn)睡前服藥治療效果更優(yōu)于清晨治療(可避免首劑效應(yīng))，故建議氨氯地平晚上睡前服用。7 d后血壓控制平穩(wěn)。改變用藥時(shí)間之后，美托洛爾和氨氯地平的治療效果均有明顯的提高。

Peter 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，6～8周齡原發(fā)性高血壓鼠(SHR)早晨或晚間給予10 mg/kg纈沙坦和4 mg/kg氨氯地平1周和6周，設(shè)平行安慰劑組對(duì)照發(fā)現(xiàn)，當(dāng)纈沙坦合并氨氯地平(VA)應(yīng)用時(shí)，短期治療后只有早晨給藥后血壓顯著低于對(duì)照組，即早晨劑量是有利的。然而，無論早晨還是晚上的給藥時(shí)間，長期治療都是有效的。另外還發(fā)現(xiàn)VA的組合可能是晝夜節(jié)律鐘的獨(dú)立調(diào)節(jié)器，可能會(huì)影響疾病的進(jìn)展，而不是原降血壓作用。

此外，老年高血壓患者血壓波動(dòng)大，并發(fā)癥多，晝夜節(jié)律紊亂，大部分老年人血壓符合杓型變化[10](杓型即夜間的平均血壓低于白天血壓10～19 mmHg，下降率超過 10%，屬于正常的生理波動(dòng)。非杓型即為夜間平均血壓比白天血壓降幅較小，一般來說不超過 10 mmHg，下降率低于 10%。還有些人的夜間血壓下降幅度在 20% 以上，即為深杓型[11])。動(dòng)態(tài)血壓的晝夜節(jié)律變化一般是受到交感 - 迷走神經(jīng)系統(tǒng)的平衡機(jī)制影響。但對(duì)部分老年高血壓患者，由于其自主調(diào)節(jié)系統(tǒng)平衡已經(jīng)處于失調(diào)的狀態(tài)，隨著交感神經(jīng)活動(dòng)的提高，致使高血壓正常晝夜節(jié)律不復(fù)存在。加之血管病變，免疫功能異常，可出現(xiàn)非杓型變化，需要根據(jù)各自的不同情況給藥[12]。由此可見，根據(jù)血壓波動(dòng)的時(shí)辰節(jié)律選擇用藥時(shí)機(jī)可以有效控制患者血壓，對(duì)于高血壓患者的長期維持治療有積極意義。楊建梅[13]將200例高血壓患者隨機(jī)分成晚服組和早服組，經(jīng)過2個(gè)月多的臨床研究證明替米沙坦能夠顯著降低患者的收縮壓和舒張壓，且晚間降壓效果優(yōu)于早間的降壓效果。另外，晚間給藥不僅能夠提高治療效率，還能夠在一定程度上降低高血壓并發(fā)癥的發(fā)病率[14]。

許耀等[15]對(duì)硝苯地平控釋片不同時(shí)間給藥對(duì)血壓、血壓晝夜節(jié)律及血壓晨峰的影響進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)夜間服硝苯地平控釋片能更有效地降低血壓水平及清晨血壓上升速度;清晨收縮壓上升速度加快容易導(dǎo)致心腦血管病的發(fā)生。根據(jù)血壓的時(shí)間節(jié)律，合理的設(shè)計(jì)個(gè)性化的治療方案，可以提高治療效果，降低藥物的副作用，提高患者的依從性[16]。

2 哮喘患者生理節(jié)律

哮喘患者的病理生理變化存在明顯的時(shí)間節(jié)律，凌晨0:00—5:00期間，人體內(nèi)腎上腺素和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的含量較低，組胺和乙酰膽堿等具有收縮支氣管平滑肌功能的活性成分含量較高，氣道阻力增加，因此這段時(shí)間患者容易發(fā)生哮喘。根據(jù)此種節(jié)律，哮喘患者在睡前服藥對(duì)晨起支氣管緊張期應(yīng)有較好控制病情的效果[17]。例如，吸入或口服沙美特羅、福莫特羅等長效β2-受體激動(dòng)劑或緩釋型β2-受體激動(dòng)劑預(yù)防哮喘發(fā)作時(shí)，采用晨間低劑量(25～50 μg)，夜間高劑量(50～100 μg)的給藥方式，臨睡前的一次給藥可以明顯改善哮喘病人凌晨的肺通氣功能，使患者在凌晨哮喘發(fā)作時(shí)仍能保持藥物的療效或保持有效的血藥濃度而避免了哮喘的發(fā)作[18]。

3 腎上腺皮質(zhì)激素分泌節(jié)律

人體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律，其分泌高峰在早晨7:00—8:00，最低值出現(xiàn)在凌晨0:00—1:00，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素藥物時(shí)要遵循體內(nèi)正常的分泌節(jié)律，避免抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸引起內(nèi)分泌紊亂甚至皮質(zhì)萎縮等不良后果[19]。如果在遠(yuǎn)離峰值的夜間給藥，則會(huì)嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素的釋放，導(dǎo)致其次日仍處于較低的水平。對(duì)于需要長期使用地塞米松等糖皮質(zhì)激素的患者，每日7:00—8:00給藥1次或隔日給藥1次可以達(dá)到最佳治療效果同時(shí)減輕對(duì)肌體的副作用，如需停藥應(yīng)緩慢減量避免出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀[20]。

4 高血脂患者晝夜節(jié)律

膽固醇合成高峰出現(xiàn)在夜間，因此通常認(rèn)為晚上給藥應(yīng)比日間給藥能夠更有效地控制血中膽固醇含量，降低血脂，不過用藥時(shí)應(yīng)結(jié)合藥物的半衰期綜合考慮。常用的辛伐他汀、普伐他汀等短效他汀類調(diào)血脂藥，通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑阻礙肝臟合成膽固醇，在睡前給藥能夠達(dá)到較佳效果[21]。但目前也有一些研究結(jié)果表明，早晨服用辛伐他汀具有更強(qiáng)的降低甘油三酯(TG)和降低甘油三酯/高密度脂蛋白-膽固醇(TG/HDL-C)比值的作用，且抗炎作用與晚間相同，但這些結(jié)果需進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行臨床驗(yàn)證[22]。瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等長效藥，由于半衰期較長，藥物釋放比較緩慢，不必要一定在晚間服藥。另外，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物等對(duì)糖代謝有一定影響,可致血糖波動(dòng)。所以使用他汀類的糖尿病患者密切監(jiān)測(cè)血糖狀況，如果出現(xiàn)血糖控制惡化,應(yīng)立即就診[23]。

5 血糖的晝夜節(jié)律性與降糖藥用藥

血糖是具有晝夜節(jié)律性的，其特點(diǎn)是晝高夜低，因此糖尿病患者在早晨血糖有一峰值，增加了糖尿病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素降血糖作用具有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4：00對(duì)胰島素最敏感，低劑量給藥即可獲效，而上午 10：00 降血糖作用較下午強(qiáng)。同時(shí)，人體在進(jìn)食后 1 h左右體內(nèi)血糖濃度可達(dá)高峰，3 h后血糖濃度逐漸趨于平穩(wěn)。故口服降血糖藥常規(guī)飯前和飯后0.5 h服用，如患者餐前血糖高，那么用藥和用餐時(shí)間間隔應(yīng)相對(duì)延長，若餐前血糖低(不至于低血糖)，用藥后則應(yīng)盡快用餐[24]。部分降血糖藥物的服用方法:①早餐前服用小劑量格列苯脲25 mg 比早餐中服 75 mg 療效提高 80%。②雙胍類降糖藥物在餐后半小時(shí)服用，有利于刺激外周組織利用胰島素，同時(shí)可以降低雙胍類藥物對(duì)胃腸道的刺激性。③阿卡波糖應(yīng)隨第一口飯服用，可以更為有效地發(fā)揮其競(jìng)爭(zhēng)抑制 α-糖苷酸的活性，提高療效。④注意事項(xiàng):甲苯磺丁脲的半衰期以 8∶00 給藥較好，服藥后0．5 小時(shí)降血糖幅度明顯大于18∶00 給藥者。餐前或餐后 30 min給予甲苯磺丁脲，當(dāng)血糖濃度達(dá)到高峰時(shí)，藥效尚未發(fā)生作用，而藥效達(dá)到峰值時(shí)，血糖濃度則已趨于最低值。因此，應(yīng)由原來餐前或餐后 30 min給藥，改為 8:00—9：00 或 15：00—16：00給藥[25]。當(dāng)然，由于降糖藥物服用時(shí)間對(duì)于藥物療效有很大的影響,臨床上在遇到患者血糖控制不佳、波動(dòng)幅度較大時(shí),應(yīng)注意深入了解患者日常降糖藥物應(yīng)用時(shí)間。如果用藥時(shí)間選擇不當(dāng)就會(huì)造成嚴(yán)重的后果[26]。尤其是對(duì)于老年人和多種藥物聯(lián)合用藥的情況。

6 腫瘤患者時(shí)辰藥理學(xué)

以時(shí)間為參數(shù)，癌細(xì)胞在10:00左右生長最快。正常細(xì)胞在凌晨4:00生長最快，因此理論上10:00用藥是抗癌的最佳時(shí)機(jī)。但是不同的癌細(xì)胞生長特征不同，將DNA 合成作為參數(shù)，各種腫瘤細(xì)胞分裂增殖的節(jié)律不同，如卵巢癌的DNA 合成高峰時(shí)相位于11:00—15:00，乳腺癌為13:00—15:00，肺癌在6:00—12:00，選擇恰當(dāng)時(shí)間應(yīng)用抑制DNA 合成的抗癌藥可避開正常細(xì)胞DNA 合成高峰時(shí)間，提高藥物選擇性，減少藥物毒性[27]。此外抗癌藥物自身在人體內(nèi)的分布也具有時(shí)間節(jié)律，順鉑在下午16：00血漿蛋白結(jié)合率最高，因此16:00—20:00給藥療效更佳，耐受性更好[28]。氟尿嘧啶在 4：00 代謝酶活性較高可耐受較高劑量而毒性較低，其作用機(jī)制主要受二氫嘧啶脫氫酶活性的晝夜節(jié)律性的影響[29]。多柔比星適用于多種腫瘤疾病，早晨給藥毒性較低而療效較高;甲氨蝶呤一般 12：00—20：00 給藥為宜，可能與最大血漿濃度、濃時(shí)曲線下面積和半衰期的晝夜節(jié)律有一定關(guān)系；博來霉素濃度—時(shí)間曲線下面積和半衰期在6：00時(shí)給藥最高;伊立替康早晨5：00給藥耐受性最好。因此，鉑類制劑和氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，下午 16：00 給予鉑制劑，凌晨 4：00 使用氟尿嘧啶，可以提高 50% 的療效、減少 50% 的不良反應(yīng)。根據(jù)順鉑和多柔比星的毒性時(shí)辰節(jié)律差異，兩藥合用時(shí)應(yīng)在6：00—6：30 給多柔比星，18：00—18：30 給順鉑。用阿糖胞苷治療白血病時(shí)，一般在敏感時(shí)間即 20：00、23：00 時(shí)給最低劑量，在不敏感時(shí)間即8：00、11：00 給最大劑量，因?yàn)榘⑻前账邥r(shí)給藥毒性最小，在活動(dòng)中期給藥毒性最大[30]。另外，王培培等[31]研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼的抗腫瘤作用明期較暗期顯著，其時(shí)辰化療機(jī)制可能與 EGFR/PKB/Cyclin D1/CDK-4介導(dǎo)的凋亡通路有關(guān)。

在時(shí)辰藥理學(xué)的基礎(chǔ)上，可以根據(jù)正常組織、腫瘤組織及藥物代謝的生物節(jié)律，選擇腫瘤組織對(duì)藥物最敏感或?qū)C(jī)體毒性最低的時(shí)間將化療藥物輸入人體，以提高化療藥物的劑量而使其效力(劑量依賴)增加，即時(shí)辰化療[32]。目前，臨床上使用一種多通道編程輸液泵(Melodie泵)，它是在電腦程控下以正弦曲線形式給藥，藥物的達(dá)峰時(shí)間可以被嚴(yán)格控制，因此能夠?qū)Π┘?xì)胞進(jìn)行精確打擊，大大提高治療效果并減小毒副作用。替吉奧聯(lián)合伊立替康采用時(shí)辰化療手段，治療FOLFOX耐藥的晚期結(jié)直腸癌患者時(shí)在降低毒性、提高生命生活質(zhì)量等方面均有受益[33]。

7 抗消化性潰瘍藥物的合理使用

胃酸分泌量也有一定的時(shí)間規(guī)律。上午胃酸分泌無明顯變化,中午至20時(shí),胃酸分泌量緩慢增加;20至22時(shí),胃酸分泌量呈直線上升,并在22時(shí)達(dá)到峰值。根據(jù)胃酸分泌規(guī)律,晚上胃潰瘍程度高于白天[34]。一般情況下，在餐后服用抗消化道潰瘍藥的臨床效果要優(yōu)于在餐前服用[35]。

選擇抗酸藥進(jìn)行治療的過程中，由于抗酸藥為弱堿性物質(zhì)，口服用藥治療后，能夠有效降低胃內(nèi)容物酸度，通常在用餐后的1～3 h 或者在臨睡前用藥治療。選擇 H2受體阻斷治療，因?yàn)槲咫奈该谒亍⒔M胺以及 M 膽堿受體激動(dòng)劑導(dǎo)致的胃酸分泌可以進(jìn)行有效抑制，通常于早間晚間各用1 次 藥物或者于臨睡前用藥 1 次治療 ，能夠獲得更加顯著的效果 。選擇胃壁細(xì)胞 H+泵抑制藥治療，可對(duì)患者的胃酸進(jìn)行有效抑制，通常于 8:00 用藥治療，選擇 1 次頓服的方法，能夠?qū)⒒颊叩呐R床療效有效提高，發(fā)生不良反應(yīng)的幾率有效降低。選擇黏膜保護(hù)藥物進(jìn)行治療，能夠有效避免有害因子對(duì)患者的胃黏膜造成損傷，通常選擇半空腹的狀態(tài)用藥，選擇此種藥物治療時(shí)，禁止選擇抗酸劑藥物同時(shí)治療[36]。

8 中藥的“擇時(shí)服藥”

擇時(shí)服藥是中醫(yī)用藥的重要原則，它是根據(jù)病情發(fā)展變化，明確時(shí)癥之間的主次關(guān)系，掌握時(shí)癥相參互補(bǔ)的原則，盡量使藥與人體節(jié)律同步協(xié)調(diào)。除依四時(shí)節(jié)律立法用藥外，還應(yīng)考慮每日中服藥的最佳時(shí)刻。

8.1涌吐藥宜清晨午前服 “平旦至日中，天之陽，陽中之陽也……此天氣在上，人氣亦在上……故宜早不宜夜?！比纭稏|醫(yī)寶鑒》以吐法截瘧，所載截瘧常山飲、截瘧七寶飲、截瘧飲、人參截瘧飲等方均強(qiáng)調(diào)“辰巳午前用藥取吐”。急性酒精中毒時(shí)，可用涌吐藥導(dǎo)吐，讓早期迅速排出毒物,減少酒精的吸收,對(duì)預(yù)后起到至關(guān)重要的作用[37]。

8.2解表發(fā)汗藥宜午前服 李木延指出麻黃湯、桂枝湯、九味羌活湯、葛根解肌湯等發(fā)汗解表方的服藥時(shí) “宜午時(shí)前發(fā)汗，午后陰分不宜。不但汗藥如此，大凡走表透邪藥皆如此”。其理由是“此時(shí)運(yùn)用解表藥或走表透邪藥，可順應(yīng)陽氣升浮狀態(tài)，有助藥力和疾病的轉(zhuǎn)機(jī)向愈[38]。

8.3瀉下藥宜午后晚間服 午后氣機(jī)開始下沉，此時(shí)服瀉下藥，可順氣機(jī)的向下趨勢(shì)而達(dá)用藥目的。因此導(dǎo)水丸、禹功散、通經(jīng)散、神佑丸等瀉下劑，方后均注明“臨臥服”[39]。

8.4益氣補(bǔ)陽藥宜上午或清晨服 李東垣在《脾胃論》、《內(nèi)外傷辨惑論》、《蘭室秘藏》三書中，針對(duì)脾陽下陷的各種病證，制定了補(bǔ)中益氣湯、參術(shù)調(diào)中湯等益氣升陽方劑，并都強(qiáng)調(diào)“清晨或午前服之”。其弟子羅天益，繼承師法，進(jìn)一步指出益氣升陽于午前服之，乃取陽旺之時(shí)，使人陽氣易達(dá)之意。尹學(xué)永等人將120例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各60例;對(duì)照組口服美沙拉秦腸溶片,治療組于每日21時(shí)內(nèi)服并配合敷臍應(yīng)用益氣升陽解毒方。比較Baron內(nèi)鏡評(píng)分及黏膜組織學(xué)評(píng)分,評(píng)定綜合療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組總有效率93.33%優(yōu)于對(duì)照組的73.33%(P<0.05)。擇時(shí)用藥后，療效提高[40]。

8.5滋陰養(yǎng)血藥宜夜間服 滋陰養(yǎng)血藥，以及安神、降火、斂陽等藥，多宜在夜間服用。如治陰虛盜汗的當(dāng)歸六黃湯、治陰虛內(nèi)熱之骨蒸的麥煎散等皆注明“夜間服”，其理在于取陰旺之時(shí)，陰藥易于發(fā)揮效應(yīng)[41]。

8.6祛濕藥宜清晨服 雞鳴散,主要用于治療水腫腳氣，其服藥時(shí)間在五更[42]；龔?fù)①t所創(chuàng)的通陽行水、消面腫的沉香快脾丸，亦提出“五更時(shí)用蔥白或陳皮、桑皮煎湯送服”。

8.7安神藥宜睡前服 提出此見解的首推許叔微，他所創(chuàng)的辰砂遠(yuǎn)志丸、珍珠母丸等鎮(zhèn)心安神劑，均注明“應(yīng)臨臥時(shí)服”。后世醫(yī)家對(duì)安神藥的使用多遵此說；近代對(duì)此服法進(jìn)行臨床觀察亦證實(shí)，安神藥入夜服效果更佳[43]。

8.8發(fā)作性疾病宜發(fā)時(shí)服 如瘧疾、五更咳、濕溫病等，主要取病勢(shì)未張時(shí)，截除邪路，使藥效發(fā)揮更佳。黃越等人在治療兒童支氣管哮喘的過程中也驗(yàn)證了此法[44]。

9 治療失眠藥物的時(shí)間節(jié)律

10 其他

10.1抗抑郁藥的時(shí)間節(jié)律 余早勤等[46]探索了不同給藥時(shí)間對(duì)7種抗抑郁藥在小鼠體內(nèi)抗抑郁效果的影響。 結(jié)果 在各時(shí)間點(diǎn)上，與對(duì)照組相比，文拉法辛組和舍曲林組小鼠的不動(dòng)時(shí)間均縮短(均P<0.05)。文拉法辛、氟西汀、米氮平、多塞平組在暗相的不動(dòng)時(shí)間短于明相(均P<0.05)；而舍曲林組小鼠在暗相晚期(5:00)和明相早期(9:00)的不動(dòng)時(shí)間較其他時(shí)間點(diǎn)縮短(P<0.05)。結(jié)果表明大多數(shù)抗抑郁藥抗抑郁作用效果存在 24 h 節(jié)律，但不同抗抑郁藥其節(jié)律模式并非完全一致，尚待進(jìn)一步研究。

10.2魚油的用藥時(shí)間 科學(xué)已經(jīng)證明魚油具有降血脂的作用。KatsutakaOisshi等[47]研究發(fā)現(xiàn)，在早飯時(shí)服用魚油比晚飯時(shí)服用魚油的降血脂效果好，因?yàn)樵缟衔改c道對(duì)n-3多不飽和脂肪酸的吸收效率更高[47]。

10.3嗎啡的合理應(yīng)用 研究發(fā)現(xiàn)，大腦中嗎啡的濃度和血漿中嗎啡的代謝產(chǎn)物嗎啡-3-葡糖苷酸(M3G)的濃度受人體晝夜節(jié)律的影響。因此不同的給藥時(shí)間會(huì)使嗎啡的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有很大的變化，可以根據(jù)這一時(shí)辰藥理學(xué)特點(diǎn)優(yōu)化嗎啡的給藥方案[48]。

藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程均要受人體自身生理特征的影響，不同時(shí)間、狀態(tài)下給藥會(huì)獲得不同的治療效果，出現(xiàn)強(qiáng)弱不等的不良反應(yīng)。研究時(shí)辰藥理學(xué)，根據(jù)患者不同病理和生理狀態(tài)下的生理周期給藥，盡可能達(dá)到最佳療效，減少藥物帶來的毒副作用，提高患者用藥依從性，對(duì)于提高臨床用藥安全性、有效性具有重要意義[49]。

醫(yī)院藥師在確保合理用藥、實(shí)現(xiàn)最佳療效中發(fā)揮著十分關(guān)鍵的作用。藥師運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)知識(shí)配合醫(yī)師制定合理的給藥方案，按生物節(jié)律給藥，可使給藥時(shí)間與人體生物節(jié)律同步，從而使用藥更加安全、有效[50]。然而，目前還存在著部分藥師對(duì)各類藥物的時(shí)辰藥理學(xué)特點(diǎn)了解不充分的問題[51]。這就要求藥師有待深入的研究學(xué)習(xí)，提高時(shí)辰藥理學(xué)知識(shí)，使臨床用藥更加合理化。

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