趙津津 ，徐彥貴 ，黃淑萍，張 潔

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193； 2.天津市海河醫(yī)院，天津 300350； 3.天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的傳染性病，我國(guó)是世界上結(jié)核疫情最嚴(yán)重的國(guó)家之一[1]，同時(shí)我國(guó)又是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)域。近年來(lái)，結(jié)核病的發(fā)病率、病死率均有上升趨勢(shì)[2]。全球有約20億人感染結(jié)核，每年新發(fā)結(jié)核患者超過(guò)900萬(wàn)人，其中約130萬(wàn)死于結(jié)核或其并發(fā)癥。2010年我國(guó)15歲以上人群中活動(dòng)性肺結(jié)核的患病率為459/10萬(wàn)，涂陽(yáng)肺結(jié)核患病率為66/10萬(wàn)[3]?？菇Y(jié)核治療需長(zhǎng)時(shí)間聯(lián)用多種抗結(jié)核藥物，易產(chǎn)生多種藥品不良反應(yīng)，其中最為重要且危害較大的是抗結(jié)核藥物所致的肝損害。其高發(fā)生率及嚴(yán)重程度常使抗結(jié)核治療中斷，是細(xì)菌耐藥和抗結(jié)核治療失敗的主要原因?，F(xiàn)對(duì)本院肺結(jié)核患者對(duì)抗結(jié)核治療過(guò)程中藥物所致肝損害患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)，旨在為抗結(jié)核藥在臨床的安全合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 本醫(yī)院2016年10月—2017年9月肺結(jié)核患者進(jìn)行抗結(jié)核治療的病例，納入病例2618例。其中：男性1922例，女性696例，年齡分布14～94歲。其中14～17歲患者60例，18～60歲1876例，61歲以上病例682例。

1.2肺結(jié)核病例納入和剔除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2013版《肺結(jié)核診斷和治療指南》[4]。治療方案參照指南同時(shí)有變異加減，給藥劑量根據(jù)個(gè)體體重的大小決定給藥劑量的多少。在抗結(jié)核治療前，均對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢查且結(jié)果顯示正常，抗結(jié)核治療中，至少每2周復(fù)查過(guò)1次肝功能。記錄患者性別、年齡、原發(fā)疾病、用藥方法與劑量、肝功能情況等資料。②剔除標(biāo)準(zhǔn)：不符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)的，肺結(jié)核診斷不明確的，合并其他結(jié)核，耐多藥結(jié)核，病例資料不齊全的病例。

1.3抗結(jié)核藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型標(biāo)準(zhǔn)、程度分級(jí)、預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn) ①抗結(jié)核藥物性肝損害診斷參照2015版《藥物性肝損傷診治指南》和2013年《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專(zhuān)家建議》。②分型標(biāo)準(zhǔn)和程度分級(jí)參照《藥物性肝損傷診治指南》2015版。③預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈，臨床癥狀體征完全消失或明顯改善，TBIL、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及ALT、ALP等指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍； 好轉(zhuǎn)：臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降50%；未愈：臨床癥狀體征無(wú)改善，肝功能指標(biāo)未見(jiàn)明顯改善或病情加重；死亡[5]。總有效率=(治愈病例數(shù)+好轉(zhuǎn)病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4調(diào)查方法 采用回顧性調(diào)查的方式，調(diào)查研究住院病例，記錄抗結(jié)核藥物肝損害患者的年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、臨床表現(xiàn)與肝損害分級(jí)情況、治療與轉(zhuǎn)歸，分析抗結(jié)核藥所致肝損害的臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)，組間差異計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1抗結(jié)核藥致肝損害與患者性別和年齡的關(guān)系 2618例確診為肺結(jié)核的患者中，發(fā)生抗結(jié)核藥致肝損害男性患者發(fā)生率為6.19%(119/1922)，女性為6.61%(46/696)。男性患者與女性患者的肝損害發(fā)生率無(wú)差別(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 不同性別患者出現(xiàn)肝損害情況比較

各年齡組肝損害發(fā)生率可知，老年人結(jié)核藥引起的肝損害發(fā)生率明顯高于未成年組和成年組，見(jiàn)表2。18～60歲組與≧60歲組相比，兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，老年患者肝損害發(fā)生率明顯高于成年患者。<18歲組與18～60歲組相比，<18歲組與>60歲組相比，兩組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 不同年齡患者出現(xiàn)肝損害情況比較

2.2不同抗結(jié)核藥物性肝損害臨床分型，程度分級(jí)分布 抗結(jié)核藥所致藥物性肝損害(DILI)中絕大多數(shù)為急性，結(jié)果見(jiàn)表3。發(fā)生輕度肝損害的病例比率明顯高于中、重度肝損害患者。肝細(xì)胞損傷型比率明顯高于其他損傷類(lèi)型的肝損害。

表3 不同類(lèi)型肝損害程度分級(jí)與臨床分型分布

2.3不同臨床分型肝損害的治療方案分布 根據(jù)2014年WHO對(duì)MDR-TB治療藥物分組，第1組：一線(xiàn)口服抗結(jié)核藥(異煙肼(H)，利福平(R)，乙胺丁醇(E)，吡嗪酰胺(Z)，利福噴丁(Rpt))；第2組：注射抗結(jié)核藥(鏈霉素(S)，丁胺卡那霉素(Am)，卷曲霉素(Cm))；第3組：氟喹諾酮類(lèi)左氧氟沙星(Lfx)，莫西沙星(Mfx)，氧氟沙星(Ofx)；第四組口服抑菌二線(xiàn)抗結(jié)核藥物(環(huán)絲氨酸(CS)、對(duì)氨基水鹽酸鈉(PAS))；第5組：療效和/或長(zhǎng)期耐藥結(jié)核病治療安全性數(shù)據(jù)有限的抗結(jié)核藥。本研究中，繼發(fā)性肺結(jié)核的病例占絕大多數(shù)。一線(xiàn)口服抗結(jié)核藥治療引起的肝損害患者的例數(shù)占95%以上。

不同臨床分型肝損害的治療方案涉及藥物及例數(shù)分布(見(jiàn)表4-7)。含有HRZE、HRE、 HE方案所致的肝損害所占比例較高。

表4 肝細(xì)胞損傷型治療方案分布

表5 膽汁淤積型治療方案分布

表6 混合型治療方案分布

表7 符合抗結(jié)核藥所致

2.4不同程度分級(jí)肝損害的治療方案分布 中、重度肝損害的治療方案所致肝損害中，含有HRZE、HRE、 HE的抗結(jié)核治療方案所致的肝損害所占比例較高，見(jiàn)表8。 重度肝損害的3例患者均為青壯年且抗結(jié)核方案均為HRZE。其中，兩例患者無(wú)基礎(chǔ)肝疾病，一例患者合并脂肪肝，且均無(wú)不良個(gè)人史，見(jiàn)表9。急性肝衰竭的3例患者，年齡分布不均，且抗結(jié)核方案不一樣。其中，1例為青年患者既往無(wú)基礎(chǔ)肝疾病，1例為中年患者患有重癥肝硬化，Child-pugh C級(jí)，既往長(zhǎng)期飲酒史，1例為老年患者合并慢性乙型病毒性肝炎，見(jiàn)表10。

表8 中度肝損害的治療方案分布

表9 重度肝損害的治療方案分布

表10 急性肝衰竭的治療方案分布

2.5抗結(jié)核藥致肝損害的治療與轉(zhuǎn)歸 初次用抗結(jié)核藥物后，多數(shù)肝損傷發(fā)生在5 d～2個(gè)月，有特異質(zhì)反應(yīng)者可發(fā)生在5 d以?xún)?nèi)。165例患者肝損害均發(fā)生在住院期間，出院病例由于隨訪(fǎng)未到位，故發(fā)生時(shí)間無(wú)法準(zhǔn)確判斷?？菇Y(jié)核所致肝損害，與患者抗結(jié)核藥物體內(nèi)血藥濃度水平的關(guān)系、與抗結(jié)核治療方案的優(yōu)化、與是否應(yīng)用保肝藥及應(yīng)用時(shí)機(jī)的關(guān)系亟待進(jìn)一步研究。

165例抗結(jié)核藥致肝損害患者中，輕度135例，中度24例，重度3例，急性肝衰竭3例，無(wú)死亡病例。其中輕度肝損害患者未停用抗結(jié)核藥，同時(shí)給予保肝藥物；中、重度肝損害患者在停用異煙肼、利福平或停用全部抗結(jié)核藥的同時(shí)給予保肝治療和營(yíng)養(yǎng)支持治療。165例肝損患者經(jīng)治療后患者的癥狀、體征和肝功能均逐漸恢復(fù)正常或好轉(zhuǎn)；127例治愈，36例好轉(zhuǎn)，2例未愈，總有效率為98.79%。

3 討論

3.1抗結(jié)核藥致肝損害的相關(guān)因素 抗結(jié)核藥致肝損害的發(fā)生與遺傳易感性、性別、年齡、所用藥物的種類(lèi)性質(zhì)和劑量、基礎(chǔ)性疾病以及飲酒、營(yíng)養(yǎng)不良等因素有關(guān)[6]。隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)生藥物性肝損害的風(fēng)險(xiǎn)增加，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與年齡成正比。一般來(lái)講，超過(guò)55歲后風(fēng)險(xiǎn)大大增加[7]。本調(diào)查中老年患者肝損害發(fā)生率明顯高于中青年患者，跟文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

3.2抗結(jié)核藥致肝損害的機(jī)制 抗結(jié)核藥物所致的肝損害確切機(jī)制尚不清楚，與其他藥物性肝損傷無(wú)明顯差別，主要為兩種：①藥物的直接肝毒性：指攝入體內(nèi)的藥物和(或)其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴(lài)性，通?？深A(yù)測(cè)，個(gè)體發(fā)生率高，以急性損傷為主。②特異質(zhì)性肝毒性：即不可預(yù)見(jiàn)性肝損傷，屬于超敏反應(yīng)，個(gè)體發(fā)生率較低，大多無(wú)劑量依賴(lài)性特點(diǎn)。

免疫機(jī)制認(rèn)為抗結(jié)核藥可使體內(nèi)組胺蓄積引發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，也可作為半抗原形成免疫復(fù)合物引發(fā)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 型變態(tài)反應(yīng)而致肝損傷。這類(lèi)肝損害的發(fā)生與用藥劑量無(wú)密切關(guān)系[8]。有文獻(xiàn)指出，發(fā)生肝損害的患者多為過(guò)敏體質(zhì)[9]。但針對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損傷與患者的過(guò)敏體質(zhì)有無(wú)相關(guān)性目前尚缺乏相應(yīng)的研究。

3.3抗結(jié)核藥致肝損害的預(yù)防 預(yù)防藥物性肝損害的關(guān)鍵在于及早發(fā)現(xiàn)，早期治療[10]。鄭宜翔等[11]通過(guò)Meta分析得出，乙型肝炎患者在抗結(jié)核治療時(shí)出現(xiàn)DILI的危險(xiǎn)性是非乙型肝炎患者的5.83倍。雷建平[12]觀察發(fā)現(xiàn)，有肝臟基礎(chǔ)疾病患者肝損傷發(fā)生率為40.4%(遠(yuǎn)高于無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾病的12.3%)，其中并發(fā)乙型肝炎患者肝損傷發(fā)生率58.5%。韓國(guó)的Park等[13]報(bào)道慢性肝病中抗結(jié)核藥物肝損害的發(fā)生率是22%，其中并發(fā)丙型病毒性肝炎的患者中有43.8%出現(xiàn)肝功能損害，是其他慢性肝病患者發(fā)生肝損害的2倍。

本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合并基礎(chǔ)肝病的患者和部分高危因素的老年患者均常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用保肝藥治療，故抗結(jié)核藥所致的肝損害的發(fā)生率(6.30%)明顯低于報(bào)道水平。

3.4抗結(jié)核藥致肝損害的治療 目前無(wú)證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此尚不推薦兩種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前也無(wú)確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生。

抗結(jié)核藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)各異且無(wú)特異性，可以為無(wú)癥狀性肝酶升高至肝炎樣表現(xiàn)甚至肝衰竭。藥物性肝損害是抗結(jié)核治療中斷或失敗的常見(jiàn)原因，后果也最為嚴(yán)重。臨床應(yīng)用抗結(jié)核藥物應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并根據(jù)患者年齡、身高及體重計(jì)算準(zhǔn)確劑量，避免濫用或超劑量用藥引起肝損害。服藥期間定期檢查肝功能，早發(fā)現(xiàn)、早治療可減輕抗結(jié)核治療中肝損傷的程度，避免肝功能衰竭的發(fā)生，尤其是對(duì)于易感人群。

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