楊 軍

(中石化上海工程有限公司，上海 200120)

藥品是一種特殊的產品，用于預防、診斷和治療人們的各種疾病。因此藥品的質量事關千百萬人的生命安全與身體健康，必須完全符合法定標準而不能有任何的偏差。同時藥品必須具有安全性和有效性，必須在醫(yī)生的指導下使用，符合其預定的用途。如果一個病人使用了不合格的藥品，或用錯了藥品，就會對其身體健康產生影響，甚至對其生命安全造成重大威脅。

藥品在生產過程中，會面臨眾多的影響質量的風險因素，典型的如污染、交叉污染、差錯和混雜等。因此廠房設施必須具備基本的生產條件，以確保能生產出合格的產品。

中國2010年頒布的《藥品生產質量管理規(guī)范》(以下簡稱：藥品GMP)對廠房設施提出了一系列基本的要求[1]，如廠房設施應能滿足藥品工藝和生產管理的要求，要最大限度的避免污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生；廠房設計應綜合考慮工藝流程、設備布置、空調系統(tǒng)的合理設置，生產環(huán)境的潔凈等級要符合藥品質量要求；應根據所生產的藥品特性、用途等，綜合考慮廠房設施的獨立、專用和共用的需求。要有合理的操作空間設計、壓差控制、送排風措施等，以保證生產過程中的藥品質量安全。

藥品的生產可以有多種不同的生產方式，如獨立廠房，獨立生產區(qū)，共用生產區(qū)專用設備，共用生產區(qū)共用設施等[2]。為避免污染與交叉污染，確保藥品的生產質量，最有效的辦法是單一品種的獨立生產設施與設備，但這會耗費大量的建設資源，帶來商業(yè)生產成本的極大提高，不具有普遍性和可持續(xù)性。因此對于不屬于高致敏性、高活性的產品而言，共線生產設施仍是目前醫(yī)藥工業(yè)的主流生產方式。在國際制藥工程協(xié)會頒布的“基準指南第二冊 '口服固體制劑'”(ISPE Baseline Vol.2 - Oral Solid Dosage)[3]中，這種生產方式，又稱為“多目的生產設施”(Multi-Purpose Facility)，即不同的藥品在同一個生產設施內同時生產，人流和物流通道共用，生產設備與設施在做好清場和清潔驗證的前提下可共用。因此這一生產方式的最大風險，就是不同藥品之間以及同一藥品不同批次之間產生的交叉污染。

交叉污染來自于生產過程中的物料粉塵的散發(fā)，工藝設備、生產工器具和操作場所生產結束清潔后的殘留，操作人員在不同工序之間的生產活動，以及空氣的傳播等，是藥品生產過程中影響藥品質量和安全的最主要的風險因素之一。

工程設計人員必須深入了解藥品的特性，加強對藥品生產過程的認知與了解，通過對共線生產過程中的潛在風險進行識別與判斷，確保質量風險可控，確保生產出合格的產品。

本文將以口服固體制劑(Oral Solid Dosage，OSD)生產設施的工程設計為例，根據藥品GMP的基本要求，對多品種OSD生產過程進行風險識別與評估，并采取可靠的技術措施，對風險加以有效的控制。

1 共線生產的風險識別

口服固體制劑是我們生活當中最普遍使用的藥物劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑等。以常見的片劑/膠囊為例，其基本的制備工藝如圖1。

這一生產過程屬于固體物料的物理加工過程。其最大特點在于間歇操作，每個生產工序均包含了固體物料的進出料和上下游工序間物料的頻繁轉運，生產過程中不但容易產生物料的混雜與差錯，同時固體物料的加工和處理過程，本身亦會產生大量的粉塵，通過空氣的擴散而產生交叉污染。這是口服固體制劑操作過程中的最大風險所在。

圖1 固體制劑生產工藝流程示意圖

避免生產過程的交叉污染與混雜風險，是口服固體制劑工程設計中需要重點考慮的問題。我國藥品GMP規(guī)定[1]：“不得在同一生產操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能”(第一百八十八條)、“在分隔的區(qū)域內生產不同品種的藥品；設置必要的氣鎖和排風；空氣潔凈度級別不同的生產區(qū)域應該有壓差控制；應當降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區(qū)導致污染的風險；采用密閉系統(tǒng)生產；…”(第一百九十七條)。這些方法與措施，將指導我們在工程設計中采取有效措施，控制藥品共線生產的風險。

2 共線生產風險的控制

2.1 生產操作的密閉化

基于口服固體制劑生產的固有特性，其加工工藝過程將不可避免的產生粉塵。因此必須從操作方法上加以改進，從源頭上對粉塵加以控制。

傳統(tǒng)的口服固體制劑的生產，由于工藝落后，裝備簡陋，存在大量的開放式的手工操作，由此產生了大量粉塵的散發(fā)及擴散。隨著生產技術的不斷進步與制藥新工藝新裝備的不斷涌現(xiàn)，固體制劑的許多操作工序都實現(xiàn)了密閉化。圖2所示為優(yōu)化后的口服固體制劑生產工藝流程圖，其中強化混合制粒+沸騰干燥的制粒連線設備取代了傳統(tǒng)的開放式的槽型混合機+搖擺式顆粒機的制粒方式；開放的孛薺式糖衣鍋被密閉操作的高效包衣機所替代。隨著手工加料被真空輸送系統(tǒng)(PTS)所替代，以及密閉周轉容器(BIN)的大量使用，使得口服固體制劑生產實現(xiàn)了密閉化的操作，減少了加工處理與轉運過程中粉塵的散發(fā)。

在上述工藝過程中，粉塵散發(fā)最嚴重的原輔料的粉碎過篩和稱量操作均在下降式氣流柜(DOWNFLOW BOOTH)內進行，產生的粉塵被下沉氣流所壓制。加工處理后的粉體物料通過PTS系統(tǒng)加入強化混合制粒機，制得的濕顆粒通過氣流輸送管道進入沸騰干燥機，干燥所得的顆粒經密閉管道真空輸送至整粒機整粒后進入周轉容器(BIN)，混合后的容器本體經液壓提升至壓片機加料斗加料，最后得到所需的片子。這樣實現(xiàn)了從“制粒-干燥-整粒-混合-壓片”這一過程的全密閉操作和轉運，物料通過PTS一次加入混合制粒機，經過密閉系統(tǒng)的一系列加工處理和轉運，最后得到成型的片子。另外對于包衣和內包裝加料，亦采用了液壓提升加料的方法，這一方法有效的降低了物料處理和轉運過程的粉塵散發(fā)，減少了交叉污染的風險。

圖2 優(yōu)化口服固體制劑生產工藝流程圖

Fig.2 Optimized OSD process flow diagram

2.2 合理的空間設計

由于口服固體制劑的間歇生產工藝，生產過程中不同品種、同一品種不同規(guī)格的原輔料、中間品和成品等必須在上下游工序間頻繁的轉運，由此造成生產區(qū)域物料流線的往復與交叉，極易引起差錯與混雜，因此一個合理的空間設計和物料流線安排非常重要。

根據藥品GMP第一百八十八條：“不得在同一生產操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能”[1]。因此在工程設計中，首先必須按照藥品GMP的要求，對每一個物料暴露的操作崗位都提供獨立的操作空間，避免在一個空間中同時進行多個品種的生產，以免引起交叉污染。同時必須注重空間設計，避免因崗位的過度擁擠而產生差錯和混雜。例如對于物料的前處理稱量區(qū)域，要提供足夠的空間，避免稱量前和稱量后物料的混雜。對于壓片崗位，要合理設計空間方便物料進出的通暢。圖3、圖4分別為改進的物料前處理稱量區(qū)域和壓片區(qū)域布置圖。

圖3 物料前處理稱量區(qū)域布置圖 圖4 壓片區(qū)域布置圖

Fig.3 Materials pre-treatment and weighing area layout Fig.4 Tableting area layout

其次，對于不同的生產工序，要按照生產流程順序布置，盡量縮短物料的轉運距離，避免大量固體物料轉運路線的無效往返，減少交叉混雜的可能和不同操作之間的互相干擾，同時也可減少勞動強度，提高生產效率。

圖5 口服固體制劑模塊分區(qū)圖

目前工程上普遍采取了模塊化的設計思路(又稱單元布置)[4]，就是根據具體生產工藝流程，將同類的或相似的操作工序集中區(qū)塊布置，形成各種加工處理工序模塊。如圖5，對于口服固體制劑而言，可分為物料前處理(稱量)模塊、制粒干燥模塊、總混模塊、壓片、膠囊充填模塊、包衣模塊、內外包裝模塊、物料中間儲存模塊以及器具清洗模塊。

對單一的模塊而言，可根據物料特性和操作工藝，配置不同的工序與設備，例如對于制粒干燥工序而言，可根據物料處理工藝，分別采取(1)強化混合制粒+沸騰干燥；(2)強化混合制粒+烘箱干燥；(3)一步制粒干燥；(4)干法制粒等不同的制粒工藝；同時設備的批生產能力也可高低搭配，適用于不同批量和不同操作工藝的產品，以增加生產的靈活性。又如對于壓片崗位，可根據片子的重量、片子的幾何尺寸、批量的不同，靈活配置不同形式和產能的壓片機，以適應不同品種的生產需求。根據不同模塊的生產特點，設置針對性的輔助措施，包括除塵系統(tǒng)、壓差控制、低濕系統(tǒng)、防爆排風等。因此模塊化的設計思路，對于口服固體制劑多品種共線生產(特別是大批量生產)而言，是一種較理想的工程解決方案，它可適應不同品種、不同操作工藝、不同批量的生產，得到廣泛的采用。

口服固體制劑車間除了平面布置外，還可利用建筑的高差進行垂直布置，利用重力輸送物料。例如在建筑的上層進行原輔物料的預處理操作(如粉碎、過篩、稱量、制粒干燥、整粒等)，在中間層進行壓片、膠囊充填等操作、在下層進行內外包裝等操作(如圖6)。這種設計方案的特點是有效利用建筑空間，減少建筑占地面積，適用于建筑占地面積受限而產能需求較大的生產設施。

圖6 口服固體制劑生產工序立體布置示意圖

Fig.6 OSD vertical operation sketch

2.3 有效的壓差控制

2.3.1 合理的氣流組織與相對壓差

為防止操作過程中的粉塵通過空氣擴散至其他房間(崗位)而產生交叉污染，必須對空氣流向進行控制。藥品GMP“基本要求”第五十三條規(guī)定：“產塵操作間(如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間)應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔”[1]。

圖7 物料前處理區(qū)壓差示意圖

Fig.7 Different pressure sketch of OSD materials pre-treatment area

圖8 壓片區(qū)壓差示意圖

為確保操作間的潔凈度，凈化空調系統(tǒng)均采用頂送側下回的方式，使室內空氣形成自上而下的運動，限制室內懸浮粒子的擴散，同時也抑制了粉塵的飛揚。此外還必須考慮操作者的站位與送風/排風口及產塵點的相互位置，避免操作者對產品造成污染，也避免粉塵沾污操作者從而隨操作者的移動擴散污染。

相對壓差值的大小可根據粉塵散發(fā)的程度、操作的頻繁程度以及整個區(qū)域的風量平衡和壓差梯度綜合考慮。藥品GMP“基本要求”第四十八條規(guī)定：“潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10 Pa。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻??！盵1]這里提到的“適當?shù)膲翰钐荻取?，從工程角度而言?.5Pa的壓差即可有效控制相鄰房間的氣流方向，考慮到壓差測量儀表的靈敏度和誤差，設計最小壓差值可取5Pa[4]。圖7所示為物料前處理區(qū)域模塊，保持粉碎、過篩等操作間與公共走道間最少5Pa的相對負壓，即可有效避免粉塵向外的擴散。而對于壓片操作而言，保持壓片房間的相對負壓可避免室內粉塵的擴散(如圖8)。

2.3.2 氣鎖與前室的運用

圖9 OSD前室示意圖

Fig.9 OSD ante room skeches

壓差是通過房間的送風量與排風量的差值而建立。當房門開啟時，會造成風量差值的縮小。由于口服固體制劑生產的特點，物料必須在不同的工序間頻繁轉運，相應的操作間的門也會因頻繁的開閉造成壓差的短時間波動，當開啟時間過長則會造成壓差的消失，從而使得產塵操作間的粉塵往相鄰房間擴散。為此需在進入產塵操作崗位前設置前室，確保產塵操作間的壓差得到有效控制。

另外前室的設置，可以針對每一個房間(專用前室)，也可針對一個操作區(qū)域(共用前室)，取決于操作過程的粉塵散發(fā)程度以及壓差控制措施的有效性。前者可徹底避免操作崗位之間的互相影響，但平面布置比較繁雜。而共用前室則可簡化平面布置，方便生產操作，但操作間需設有風量自動平衡及壓差報警裝置，以對壓差的變化做出及時有效的反應(如圖9)。

2.3.3 優(yōu)化的風量控制

圖10 定風量/變風量控制示意圖

由于產塵操作間的排風(回風)含有多少不等的粉塵，長時間運行后，凈化空調系統(tǒng)的排風過濾器阻力增大，風量減小，原有的風量平衡被破壞。部分設備(如烘箱的送排風、壓片除塵系統(tǒng)的排風)的間歇運行也會造成房間風量的變化。為避免相對壓差受到影響，可采用如圖10所示的空調控制方式。其中操作房間的送風通過定風量閥門(CAV)保持恒定，以確保房間有一定的換氣次數(shù)。而回風/排風則設置變風量閥門(VAV)控制。正常操作時，除塵機開啟，排風至室外。送風/回風/排風保持風量平衡，并維持原來的房間壓差。而當操作結束，除塵風量變小，此時通過傳感器測量房間風量和壓差的變化情況，自動調節(jié)回風風量，保持原有的風量平衡，從而使壓差得到有效控制。

2.3.4 高效的除塵設施

由于生產過程伴隨有粉塵的散發(fā)，雖然采取了密閉操作工藝，但還存在著粉塵的散發(fā)，如粉碎過篩等。因此這些產塵崗位還需要設置高效除塵設施，將空氣中的粉塵捕集除去。

圖11 除塵示意圖

除塵系統(tǒng)可分為集中式和分散式兩種除塵方式(圖11a，b)。前者通過設置中央除塵機組，將各除塵點的粉塵高效除去。該方法的優(yōu)點是除塵效率高，排出的粉塵可集中回收處理，對環(huán)境和操作者影響小。而且除塵系統(tǒng)的排風屬于空調系統(tǒng)的組成部分，系統(tǒng)風量保持平衡，房間壓差波動比較小。但該系統(tǒng)靈活性較差，一旦除塵點設定就比較難以更改，且隨空調系統(tǒng)連續(xù)運行，能耗較大。而后者則針對各個產塵崗位設置分散式的獨立運行的除塵機組，靈活性強，可隨工藝設備的操作同步運行。但由于除塵機組的排風位于操作區(qū)域內，雖然不會影響風量的平衡，但由于除塵機組的清理(更換過濾器)會產生大量的粉塵，從而污染環(huán)境，因此對于分散式的單機除塵機組，目前均考慮將除塵機組放置在非潔凈區(qū)，且通過管道直接排至室外。在這種情況下，因為除塵機組的間隙操作，會破壞操作間的風量平衡。為此必須采取變風量控制(VAV)系統(tǒng)，以避免操作間的風量和壓差產生波動而使氣流組織受到影響，從而產生粉塵擴散風險。

3 總結

藥品共線生產是目前制藥工業(yè)普遍采用的生產方式，它可使多個產品共用同一個生產區(qū)及其附屬設施，可降低建造和運行成本，經濟效益顯著。但由于多個品種在一個生產區(qū)內同時生產，而且各類藥品的品種、劑型、用途均不相同，因此對具體的操作環(huán)境、平面布置、附屬設施等有著各自不同的要求。但是GMP的要求是一致的，即必須防止生產過程中的污染、交叉污染、差錯和混雜的發(fā)生。工程設計中必須始終貫徹這一 GMP原則，通過技術手段，最大限度的減少共線生產的風險，保證藥品生產過程的安全可控，確保藥品的質量符合要求，為社會的健康事業(yè)做出應有的貢獻。

[1]中華人民共和國衛(wèi)生部令79號.藥品生產質量管理規(guī)范(2010年修訂)[EB/OL].(2011-01-17).http://www.gov.cn/gongbao/content/2011/content_1907093.htm.

[2]住房和城鄉(xiāng)建設部.GB 50457-2008 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范[S].北京:中國計劃出版社,2008.

[3]ISPE Baseline Volume 2:Oral Solid Dosage Forms,2009.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南-廠房設施與設備[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2011.