王 昊, 盧 明

(解放軍第163醫(yī)院神經(jīng)外科, 湖南 長沙410003)

0 引言

根據(jù)趨化因子半胱氨酸殘基的分布，趨化因子可分為4個亞家族，分別是CC，CXC，XC和CX3C家族，C代表半胱氨酸，X代表其他任意的氨基酸[1,2]。從功能方面來說，趨化因子可分為“穩(wěn)態(tài)”趨化因子(有基礎(chǔ)分泌，參與免疫監(jiān)視和淋巴循環(huán))和“炎性”趨化因子(介導(dǎo)促炎信號，并誘導(dǎo)白細(xì)胞聚集至損傷部位和感染組織)。最近研究表明，趨化因子還影響血管形成和細(xì)胞分化[3]。趨化因子通過結(jié)合七次跨膜結(jié)構(gòu)域的受體并激活細(xì)胞內(nèi)下游的信號通路來發(fā)揮它的生物學(xué)效應(yīng)[4]。CXC家族的趨化因子被認(rèn)為是人類和老鼠中經(jīng)典的中性粒細(xì)胞趨化因子[5,6]。而CC家族的趨化因子在炎性組織中則召集單核/巨噬細(xì)胞[7]。近來研究表明，CXC趨化因子也能召集單核/巨噬細(xì)胞和B、T淋巴細(xì)胞[8,9]。CC趨化因子(如CCL3，CCL4)能在體內(nèi)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷徙[6,10,11]。中性粒細(xì)胞又可通過脫顆粒分泌趨化蛋白而進(jìn)一步召集其他炎癥細(xì)胞(如單核細(xì)胞)浸潤[12]。這些研究表明，免疫微環(huán)境對細(xì)胞的召集和激活有著十分重要的影響。

CXCL12(也稱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α，stromal cell-derived factor 1α，SDF-1α)是一種內(nèi)穩(wěn)態(tài)/炎性兩用的趨化因子，對內(nèi)皮前體細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、B、T淋巴細(xì)胞有趨化作用[8,13]。CXCR4為CXCL12的受體，CXCR4在體內(nèi)大部分組織和器官上都有表達(dá)，它是由352個氨基酸組成的G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptor，GpCR)，具有七次穿膜結(jié)構(gòu)。不管是CXCL12或是CXCR4，其在進(jìn)化過程中都是十分保守的，CXCL12在大多數(shù)脊髓動物中缺少旁系同源基因，在人和鼠的CXCL12中，68個氨基酸僅有1個氨基酸不同[14]。對于絕大數(shù)趨化因子受體有多個配體，一個趨化因子可以結(jié)合到兩個或多個受體，而CXCL12和CXCR4比較特殊，CXCR4只有CXCL12唯一的一個配體。

CXCL12/CXCR4軸不僅表達(dá)十分廣泛，其功能也十分復(fù)雜。CXCL12/CXCR4軸參與體內(nèi)多種生理和病理機(jī)制，包括HIV-1病毒侵染、胚胎著床、胚胎發(fā)育、造血功能、腫瘤遷移等。CXCL12/CXCR4軸除了能趨化單核/巨噬細(xì)胞、B、T淋巴細(xì)胞，還能趨化造血干細(xì)胞、內(nèi)皮前體細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞。例如，未成熟的造血干細(xì)胞表達(dá)CXCR4，在CXCL12的梯度濃度的影響下，造血干細(xì)胞遷徙并停留在骨髓中，完成進(jìn)一步發(fā)育。這種類似的模式同樣存在于淋巴細(xì)胞的發(fā)育，在CXCL12/CXCR4軸和IL-7/IL-7R軸的影響下，未成熟的淋巴細(xì)胞由淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至脾臟，并發(fā)育完全[15]。CXCL12/CXCR4軸對于內(nèi)皮前體細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞有趨化作用，在修復(fù)組織損傷的時候，內(nèi)皮前體細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞遷徙至損傷區(qū)域，并分化形成新生血管、和其他功能細(xì)胞，形成了新的組織結(jié)構(gòu)。在這一方面近來研究很多，主要手段是在間充質(zhì)干細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)CXCR4，使其更多地遷徙到損傷區(qū)域，進(jìn)而參與組織修復(fù)。這種方法在大鼠模型上有了很好的效果，包括：損傷區(qū)域的移植干細(xì)胞數(shù)量大大增加，損傷組織生長速度加快，組織結(jié)構(gòu)更接近于損傷前，動物的行為學(xué)改善更加明顯。此外，CXCL12/CXCR4軸還參與神經(jīng)形成過程，如神經(jīng)前體/干細(xì)胞的遷徙、增殖、分化以及神經(jīng)軸突的延伸[16]。

最新的研究表明，CXCL12/CXCR4軸除了在趨化、細(xì)胞遷徙方面起作用，還有一些其他的功能，如促增殖、分化、免疫調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、提高痛覺敏感性等。

圖1 CXCL12/CXCR4軸影響的信號通路以及功能Fig.1 Signaling pathways and functions on which CXCL12/CXCR4 axis affects

1 CXCL12/CXCR4軸在細(xì)胞遷徙、增殖、分化中的作用及作用機(jī)制

1.1 CXCL12/CXCR4軸在發(fā)育及生理情況下的作用

Sanchez N S等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在垂體腺瘤中，CXCL12及CXCR4水平均上調(diào)，而反過來，趨化因子也能影響垂體功能。結(jié)果顯示，懷孕20、25、30天(不同水平的黃體酮)的母羊垂體中CXCL12的mRNA及蛋白水平相對于沒有懷孕的母羊下降了，而定位垂體中的促性腺細(xì)胞和促生長激素細(xì)胞，孕羊CXCR4的水平高于未懷孕的母羊。這提示促性腺細(xì)胞和促生長激素細(xì)胞可能被CXCL12/CXCR4軸調(diào)節(jié)，以及CXCL12/CXCR4軸有可能是一個新類別的內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)物質(zhì)。Tzeng Y S等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在出生后小鼠的骨組織中，若敲除表達(dá)prx1- 或Osx-的間充質(zhì)干/前體細(xì)胞(mesenchymal stem/progenitor cells，MSpCs)中的CXCL12的編碼基因，而不是在成熟的成骨細(xì)胞中，可導(dǎo)致骨髓脂肪增多和骨小梁的減少，體內(nèi)細(xì)胞跟蹤分析顯示MSpCs有偏倚的分化成脂肪細(xì)胞。相反，若在成年小鼠的骨組織中，敲除表達(dá)Osx-的MSpCs(間充質(zhì)干/前體細(xì)胞)中的CXCL12的編碼基因，則出現(xiàn)骨量減少，但不出現(xiàn)骨髓脂肪增多。敲除表達(dá)prx1的細(xì)胞中的CXCR4編碼基因，出現(xiàn)骨量減少，但不出現(xiàn)骨髓脂肪增多。這指出，MSpCs分泌的CXCL12可以通過細(xì)胞自主和不自主的機(jī)制調(diào)節(jié)成骨和骨髓脂肪形成。

Freitas C等[19]發(fā)現(xiàn)，CXCL12/CXCR4軸對于維持造血干/前體細(xì)胞(hematopoietic stem/progenitor cells，HSpCs)在骨髓中的數(shù)量和靜息狀態(tài)是有決定性作用的，有效率的CXCR4脫敏對于HSpCs分化成淋巴細(xì)胞是至關(guān)重要的。

1.2 CXCL12/CXCR4軸在病理情況下(除腫瘤外)的作用

Ruiz A等[20]發(fā)現(xiàn)，高水平的炎癥因子包括趨化因子存在于患有子宮內(nèi)膜異位癥的腹膜腔積液和血液中，CXCR4在人和大鼠的異位子宮內(nèi)膜組織中表達(dá)上升，激活CXCL12/CXCR4軸可以提高細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷徙能力、癌細(xì)胞的侵襲性，并提高Akt信號通路活性。用AMD3100(CXCR4特異性拮抗劑)處理子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞系(12Z)，則細(xì)胞系的侵襲性增強(qiáng)但遷徙能力減弱。

1.3 CXCL12/CXCR4軸在腫瘤中的作用

Shah K等[21]在比較了32例原發(fā)性肝癌組織、32例轉(zhuǎn)移性肝癌組織、孕20周的胎肝組織、2組通過qRT-pCR得來的陰性對照樣本發(fā)現(xiàn)，CXCL12/CXCR4軸可能在復(fù)雜的癌癥轉(zhuǎn)移中過程中扮演著重要作用。puddinu V等[22]研究發(fā)現(xiàn)，CXCR7(atypical chemokine receptor 3，ACKR3的編碼蛋白)不結(jié)合G蛋白也不調(diào)節(jié)細(xì)胞遷徙，充當(dāng)CXCL12和CXCL11的清道夫，干擾影響腫瘤干細(xì)胞歸巢的CXCL12/CXCR4軸，在皮下淋巴瘤動物模型中，ACKR3的功能性表達(dá)是彌漫性大壁細(xì)胞瘤定植引流淋巴結(jié)所必須的。另外，在廣泛轉(zhuǎn)移的淋巴瘤動物模型中，ACKR3的功能性表達(dá)也是骨髓、腦侵襲以及原位腫瘤生長所必須的。提示ACKR3在防止彌漫性大壁細(xì)胞瘤擴(kuò)散方面為一個潛在的治療新靶點。

Schelker R C等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和人急性髓系白血病細(xì)胞共培養(yǎng)的情況下，急性髓系白血病細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)。用特異性拮抗劑分別阻斷TGF-β1和CXCR4后，結(jié)果顯示，阻斷TGF-β1引起急性髓系白血病細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)，并且化療敏感性提高，而阻斷CXCR4引起急性髓系白血病細(xì)胞增殖能力減弱，化療敏感性無變化。這提示了急性髓系白血病和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的密切關(guān)系。Werner T A等[24]通過比較86例甲狀腺髓樣癌組織和正常甲狀腺組織發(fā)現(xiàn)，大的腫瘤組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤組織有高水平的CXCR4表達(dá)，CXCR4拮抗劑預(yù)處理腫瘤組織能降低其侵襲性，而SDF-1α預(yù)處理腫瘤組織則造成侵襲性生長、細(xì)胞周期激活以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。CXCR4/CXCR7/CXCL12軸在甲狀腺髓樣癌中扮演重要角色，這可作為治療新靶點。

Lin Y等[25]在研究人甲狀腺乳頭狀癌時發(fā)現(xiàn)，在CXCL12/CXCR4軸的作用下，癌細(xì)胞的遷徙能力和侵襲能力均得到提升，并發(fā)生上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化，而這些現(xiàn)象發(fā)生的一部分原因是由于CXCL12/CXCR4軸激活了NF-κB通路。反過來，Wang J等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中，青蒿琥酯通過激活A(yù)kt和ERK 1/2/NF-κB信號通路，可以使細(xì)胞的CXCR4表達(dá)增多，這又提高了胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。

2 CXCL12/CXCR4軸在促進(jìn)干細(xì)胞歸巢及分化方面的作用

park S等[27]應(yīng)用微流控設(shè)備模擬趨化因子SDF-1α的濃度梯度、血管以及內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)向更高濃度的SDF-1α定向遷移，如果用CXCR4拮抗劑AMD3100預(yù)處理MSCs，則發(fā)現(xiàn)MSCs失去了方向性。進(jìn)一步研究，如果抑制與干細(xì)胞遷徙相關(guān)的主要信號通路Rho關(guān)聯(lián)蛋白激酶(Rho associated protein kinase，Rho-ROCK)和Ras相關(guān)的C3肉毒素底物(Ras-related C3 botulinum toxin substrate，Rac)，引起肌動球蛋白和板狀偽足的形成障礙，則導(dǎo)致MSCs遷徙的距離不足，但方向性不受影響。這個實驗可以說明，CXCR4影響MSCs遷徙的方向性，而遷徙能力則被遷徙相關(guān)的信號通路影響。

Hajinejad M等[28]用白藜蘆醇預(yù)處理骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BM-MSCs)，接著用SDF-1α預(yù)處理(10 ng/μL，1 h)BM-MSCs，再將BM-MSCs輸入肝硬化大鼠動物模型的尾靜脈，發(fā)現(xiàn)相較于對照組，實驗組在肝臟有更高的歸巢率。CXCR4和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMp-9)高表達(dá)于SDF-1α預(yù)處理過的BM-MSCs。

Maeda Y等[29]在杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥(duchenne muscular dystrophy，DMD)小鼠模型中，給予了BM-MSCs腹腔注射，結(jié)果顯示能大大改善肌肉萎縮癥狀，并延長生存期。分離移植小鼠的肌纖維發(fā)現(xiàn)，裂痕大大減少，移植小鼠的肌纖維周圍出現(xiàn)少量衛(wèi)星細(xì)胞，而未移植的小鼠肌纖維周圍則很少出現(xiàn)衛(wèi)星細(xì)胞。體內(nèi)實驗中，CXCL12對肌肉再生十分關(guān)鍵，而衛(wèi)星細(xì)胞表達(dá)CXCR4。體外實驗中，CXCL12強(qiáng)烈抑制衛(wèi)星細(xì)胞中磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3，p-STAT3)表達(dá)，因此，CXCL12可能通過影響衛(wèi)星細(xì)胞中的STAT3信號通路來影響肌肉再生。這可能成為很多肌肉變性疾病的治療新靶點。

Shi W等[30]將CXCR4過表達(dá)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(umbilical cord-derived mesenchymal stem cells，UC-MSCs)，將其移植于大鼠創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)模型，相較于未過表達(dá)CXCR4的UC-MSCs組，在損傷區(qū)域標(biāo)記的移植細(xì)胞明顯增多，且明顯改善損傷腦組織的修復(fù)。Wang G D等[31]在大鼠脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)模型中研究發(fā)現(xiàn)，BM-MSCs中的CXCR4高表達(dá)對于其移植治療SCI有明顯的療效，后肢功能得到更好改善。

Liu C等[32]在研究用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞以及由其分化的早期內(nèi)皮前體細(xì)胞移植治療大鼠的皮膚創(chuàng)傷時發(fā)現(xiàn)，相對于未分化的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，由其分化而來的內(nèi)皮前體細(xì)胞中的CXCR4表達(dá)上調(diào)，而且磷酸化的Akt、內(nèi)源性的NF-κB和IκBα更多，并且遷徙能力增強(qiáng)。而用相應(yīng)抗體阻斷Akt和NF-κB信號通路后，不僅內(nèi)皮前體細(xì)胞的遷徙能力減弱，傷口愈合也變慢了。這說明CXCL12/CXCR4軸能通過Akt和NF-κB信號通路上調(diào)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向早期內(nèi)皮分化的能力和內(nèi)皮前體細(xì)胞的遷徙能力。

3 CXCL12/CXCR4軸在炎癥和免疫調(diào)節(jié)中的作用

Bin K等[33]發(fā)現(xiàn)，在ATDC5細(xì)胞系中，SDF-1α可以提高CXCR4、IL-6、collagen X的表達(dá)量。Zhang H等[34]發(fā)現(xiàn)，在人胰腺癌細(xì)胞系panc-1中，SDF-1α使IL-6表達(dá)上調(diào)及分泌增加，并且呈時間和劑量依賴關(guān)系，而這種效應(yīng)能被AMD3100(CXCR4特異性阻斷劑)抑制。另外，SDF-1α能保護(hù)panc-1免受吉西他濱誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，但這一作用又可被添加IL-6的中和抗體減弱。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SDF-1α在panc-1細(xì)胞中上調(diào)FAK, ERK1/2, Akt和p38磷酸化，而任意抑制FAK或ERK1/2都會抑制SDF-1α誘導(dǎo)的IL-6上調(diào)。抑制Akt時，SDF-1α誘導(dǎo)的Akt信號通路激活基本上被完全抑制。Tang C H等則發(fā)現(xiàn)SDF-1α在人口腔癌細(xì)胞中上調(diào)IL-6通過CXCR4↑→ERK1/2↑→NF-κB↑的方式[35]。

4 CXCL12/CXCR4軸的其他作用

越來越多的研究暗示，趨化因子系統(tǒng)可能是大腦的第三種主要的通訊系統(tǒng)。Trojan E等[36]構(gòu)建了通過產(chǎn)前應(yīng)激處理的抑郁大鼠模型，隨后用不同抗抑郁藥物長期喂食，發(fā)現(xiàn)成年抑郁大鼠的抑郁癥狀可以改善，甚至恢復(fù)到正常水平。并且發(fā)現(xiàn)，由于產(chǎn)前應(yīng)激，誘發(fā)了在海馬和額葉的CXCL12上調(diào)和其受體CXCR4的下調(diào)，CXCR7在額葉上調(diào)，但在海馬不上調(diào)，CX3CL1和CX3CR1在額葉和海馬均下調(diào)。Yu Y等[37]通過研究脊髓背根神經(jīng)節(jié)慢性壓迫(chronic compression of dorsal root ganglion，CCD)的小鼠模型發(fā)現(xiàn)，CXCL12/CXCR4軸在CCD后的高痛覺敏感性起作用。CCD后小鼠的背根神經(jīng)節(jié)中CXCL12和CXCR4表達(dá)均升高，部分CXCR4陽性的神經(jīng)元中的痛覺敏感神經(jīng)標(biāo)記物如IB4，TRpV1，CGRp和p物質(zhì)均呈陽性。在CCD小鼠的初級感覺神經(jīng)元中，由CXCL12誘發(fā)的Ca2+反應(yīng)頻率和幅度都顯著增加，CXCL12去極化膜靜息電位，降低閾電位，提高神經(jīng)元中由兩倍閾電位誘發(fā)的動作電位的數(shù)量。但CCD小鼠神經(jīng)元的機(jī)械和熱高敏感性可以被CXCR4特異性抑制劑AMD3100減弱。Zhu H Y等[38]發(fā)現(xiàn)，在慢性胰腺炎模型大鼠的脊髓背根神經(jīng)節(jié)中，CXCL12，CXCR4，NaV1.8(一種鈉離子通道)和磷酸化的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(phosphorylated extracellular signal-regulated kinase，pERK)均有表達(dá)，CXCL12和CXCR4顯著上調(diào)，而鞘內(nèi)注射AMD3100(CXCR4的特異性拮抗劑)則能逆轉(zhuǎn)支配胰腺區(qū)域的脊髓背根神經(jīng)元的高興奮性。胰腺炎誘導(dǎo)的脊髓背根神經(jīng)節(jié)中的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶的激活和NaV1.8上調(diào)可以被鞘內(nèi)注射AMD3100逆轉(zhuǎn)，U0126也能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶的激活。更重要的是，由胰腺炎導(dǎo)致的持續(xù)腹痛能被AMD3100和U016抑制。由此提示，CXCL12/CXCR4軸可能促進(jìn)胰腺炎疼痛，而細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶依賴的NaV1.8上調(diào)可能導(dǎo)致初級感覺神經(jīng)元的高興奮性。

5 結(jié)語

綜上所述，CXCL12/CXCR4軸在機(jī)體的發(fā)育、生理、病理(包括腫瘤轉(zhuǎn)移)、間充質(zhì)干細(xì)胞移植及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮極其重要的作用。CXCL12/CXCR4軸的功能與NF-κB、Akt、ERK、FAK、MApK信號通路密切相關(guān)。值得關(guān)注的是，CXCL12/CXCR4軸在促進(jìn)干細(xì)胞歸巢方面已經(jīng)展現(xiàn)出較強(qiáng)的應(yīng)用前景，由于CXCL12廣泛表達(dá)于機(jī)體各個部位，在損傷或炎癥區(qū)域表達(dá)明顯上調(diào)，通過腺相關(guān)病毒(或更理想的載體)將CXCR4過表達(dá)于間充質(zhì)干細(xì)胞，再進(jìn)行移植治療損傷或炎癥性疾病，相當(dāng)于給路癡的間充質(zhì)干細(xì)胞裝上了一套導(dǎo)航系統(tǒng)，在動物實驗中，在損傷或者炎癥區(qū)域，此類工程間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢數(shù)量增加十分明顯，組織修復(fù)效果和動物的功能恢復(fù)也十分不錯，這似乎讓我們看到了未來。在腫瘤轉(zhuǎn)移方面，單純地阻斷CXCR4或許會帶來很多副作用，可能需要更加復(fù)雜和智能的方法。

[1] LAING K J, SECOMBES C J. Chemokines[J]. Devel Comp Immunol, 2004, 28(5):443-460.

[2] MURpHY p M. International union of pharmacology. XXX. update on chemokine receptor[J]. Nomenclature pharmacol Rev, 2002, 54(2):227-229.

[3] FERNANDEZ E J, LOLIS E. Structure, function, and inhibition of chemokines[J]. Annu Rev pharmacol Toxicol, 2002, 42:469-499.

[4] KOENEN R R, WEBER C. Therapeutic targeting of chemokine interactions in atherosclerosis[J]. Nat Rev Drug Discov, 2010, 9(2):141-153.

[5] MONTECUCCO F, LENGLET S, GAYET-AGERON A,etal. Systemic and intraplaque mediators of inflammation are increased in patients symptomatic for ischemic stroke[J]. Stroke, 2010, 41(7):1394-1404.

[6] OTTONELLO L, MONTECUCCO F, BERTOLOTTO M,etal. CCL3 (MIp-1alpha) inducesinvitromigration of GM-CSF-primed human neutrophils via CCR5-dependent activation of ERK 1/2[J]. Cell Signal, 2005, 17(3):355-363.

[7] MONTECUCCO F, BURGER F, MACH F,etal. CB2 cannabinoid receptor agonist JWH-015 modulates human monocyte migration through defined intracellular signaling pathways[J]. Am J physiol Heart Circ physiol, 2008, 294(3):H1145-1155.

[8] pAVLASOVA G, BORSKY M, SEDA V,etal. Ibrutinib inhibits CD20 up-regulation on CLL B cells mediated by the CXCR4/SDF-1 axis[J]. Blood, 2016, 128(12):1609-1613.

[9] BLEUL C C, FUHLBRIGGE R C, CASASNOVAS J M,etal. A highly efficacious lymphocyte chemoattractant, stromal cell-derived factor 1 (SDF-1)[J]. The Journal of Experimental Medicine, 1996, 184(3):1101-1109.

[10] MONTECUCCO F, STEFFENS S, BURGER F,etal. Tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha) induces integrin CD11b/CD18 (Mac-1) up-regulation and migration to the CC chemokine CCL3 (MIp-1alpha) on human neutrophils through defined signalling pathways[J]. Cell Signal, 2008, 20(3):557-568.

[11] MONTECUCCO F, BIANCHI G, BERTOLOTTO M,etal. Insulin primes human neutrophils for CCL3-induced migration:crucial role for JNK 1/2[J]. Ann NY Acad Sci, 2006, 1090:399-407.

[12] STEFFENS S, MONTECUCCO F, MACH F. The inflammatory response as a target to reduce myocardial ischaemia and reperfusion injury[J]. Thromb Haemost, 2009, 102(2):240-247.

[13] ZHENG H, FU G, DAI T,etal. Migration of endothelial progenitor cells mediated by stromal cell-derived factor-1alpha/CXCR4 via pI3K/Akt/eNOS signal transduction pathway[J]. Journal of Cardiovascular pharmacology, 2007, 50 (3):274-280.

[14] SHIROZU M, NAKANO T, INAZAWA J,etal. Structure and chromosomal localization of the human stromal cell-derived factor 1(SDF1) gene[J]. Genomics, 1995, 28(3):495-500.

[15] SHIMBA A, CUI G, TANI-ICHI S,etal. Glucocorticoids drive diurnal oscillations in T Cell distribution and responses by inducing interleukin-7 receptor and CXCR4[J]. Immunity, 2018, 48(2):286-298.

[16] pENG H, KOLB R, KENNEDY J E,etal. Differential expression of CXCL12 and CXCR4 during human fetal neural progenitor cell differentiation[J]. J Neuroimmune pharmacol, 2007, 2(3):251-258.

[17] SANCHEZ N S, QUINN K E, ASHLEY A K,etal. In the ovine pituitary, CXCR4 is localized in gonadotropes and somatotropes and increases with elevated serum progesterone[J]. Domest Anim Endocrinol, 2018, 62:88-97, DOI:10.1016/j.domaniend.2017.10.003.

[18] TZENG Y S, CHUNG N C, CHEN Y R,etal. Imbalanced osteogenesis and adipogenesis in mice deficient of the chemokine CXCL12/SDF-1 in the bone mesenchymal stem/progenitor cells[J]. J Bone Miner Res, 2018, 33(4):679-690.

[19] FREITAS C, WITTNER M, NGUYEN J,etal. Lymphoid differentiation of hematopoietic stem cells requires efficient CXCR4 desensitization[J]. J Exp Med, 2017, 214(7):2023-2040.

[20] RUIZ A, RUIZ L, TORRES-COLLAZO B J,etal. pharmacological blockage of the CXCR4-CXCL12 axis in endometriosis leads to contrasting effects in proliferation, migration and invasion[J]. Biol Reprod, 2018, 98(1):4-14.

[21] SHAH K, pATEL S, MIRZA S,etal. Unravelling the link between embryogenesis and cancer metastasis[J]. Gene, 2018, 642:447-452.

[22] pUDDINU V, CASELLA S, RADICE E,etal. ACKR3 expression on diffuse large B cell lymphoma is required for tumor spreading and tissue infiltration[J]. Oncotarget, 2017, 8(49):85068-85084.

[23] SCHELKER R C, IBERL S, MüLLER G,etal. TGF-β1 and CXCL12 modulate proliferation and chemotherapy sensitivity of acute myeloid leukemia cells co-cultured with multipotent mesenchymal stromal cells[J]. Hematology, 2017. DOI:10.1080/10245332.2017.1402455.

[24] WERNER T A, FORSTER C M, DIZDAR L,etal. CXCR4/CXCR7/CXCL12 axis promotes an invasive phenotype in medullary thyroid carcinoma[J]. Br J Cancer, 2017, 117(12):1837-1845.

[25] LIN Y, MA Q, LI L,etal. The CXCL12/CXCR4 axis promotes migration, invasion and EMT in human papillary thyroid carcinoma B-CpAp cells via NF-κB signaling[J]. Biochem Cell Biol, 2018. DOI:10.1139/bcb-2017-0074.

[26] WANG J，WANG H，CAI J，etal. Artemin regulates CXCR4 expression to induce migration and invasion in pancreatic cancer cells through activation of NF-κB signaling[J]. Exp Cell Res, 2018, 365(1):12-23.

[27] pARK S, JANG H, KIM B S,etal. Directional migration of mesenchymal stem cells under an SDF-1α gradient on a microfluidic device[J]. pLoS One, 2017, 12(9):e0184595.

[28] HAJINEJAD M, pASBAKHSH p, OMIDI A,etal. Resveratrol pretreatment enhanced homing of SDF-1α-preconditioned bone marrow-derived mesenchymal stem cells in a rat model of liver cirrhosis[J]. J Cell Biochem, 2018, 119(3):2939-2950.

[29] MAEDA Y, YONEMOCHI Y, NAKAJYO Y,etal. CXCL12 and osteopontin from bone marrow-derived mesenchymal stromal cells improve muscle regeneration[J]. Sci Rep, 2017, 7(1):3305.

[30] SHI W, HUANG C J, XU X D,etal. Transplantation of RADA16-BDNF peptide scaffold with human umbilical cord mesenchymal stem cells forced with CXCR4 and activated astrocytes for repair of traumatic brain injury[J]. Acta Biomater, 2016, 45:247-261.

[31] WANG G D, LIU Y X, WANG X,etal. The SDF-1/CXCR4 axis promotes recovery after spinal cord injury by mediating bone marrow-derived from mesenchymal stem cells[J]. Oncotarget, 2017, 8(7):11629-11640.

[32] LIU C, TSAI A L, LI p C,etal. Endothelial differentiation of bone marrow mesenchyme stem cells applicable to hypoxia and increased migration through Akt and NF-κB signals[J]. Stem Cell Res Ther, 2017, 8(1):29.

[33] 匡斌, 王慶昱, 宋容, 等. 基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1刺激對周期性牽張力作用下ATDC5細(xì)胞的趨化因子受體4、白介素-6、膠原X表達(dá)的影響[J]. 華西口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 32(6):592-593.

KUANG Bin, WANG Qingyu, SONG Rong,etal. Changes in CXCR4,IL-6，and collagen X expression in the ATDC5 cell line stimulated by cyclic tensile strain and stromal cell-derived factor-1[J]. West China Journal of Stomatology, 2014, 32(6):592-595.

[34] ZHANG H, WU H, GUAN J,etal. paracrine SDF-1α signaling mediates the effects of pSCs on GEM chemoresistance through an IL-6 autocrine loop in pancreatic cancer cells[J]. Oncotarget, 2015, 6(5):3085-3097.

[35] TANG C H, CHUANG J Y, FONG Y C,etal. Bone-derived SDF-1 stimulates IL-6 release via CXCR4, ERK and NF-kappaB pathways and promotes osteoclastogenesis in human oral cancer cells[J]. Carcinogenesis, 2008, 29(8):1483-1492.

[37] YU Y, HUANG X, DI Y,etal. Effect of CXCL12/CXCR4 signaling on neuropathic pain after chronic compression of dorsal root ganglion[J]. Sci Rep, 2017, 7(1):5707.

[38] ZHU H Y, LIU X, MIAO X,etal. Up-regulation of CXCR4 expression contributes to persistent abdominal pain in rats with chronic pancreatitis[J].Mol pain, 2017, 13:1744806917697979, DOI:10.1177/1744806917697979.