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        阿昔洛韋致急性腎損傷的臨床分析

        2018-07-06 02:27:04李德天王艷秋
        實(shí)用藥物與臨床 2018年6期
        關(guān)鍵詞:阿昔洛韋靜點(diǎn)阿昔洛

        李 釵,梁 璐,李德天,王艷秋

        0 引言

        阿昔洛韋(Acyclovir,ACV),又名無環(huán)鳥苷,其化學(xué)名為9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤,是人工合成的第2 代核苷類廣譜抗病毒藥,能選擇性抑制和滅活病毒DNA 多聚酶,阻斷病毒DNA合成,抑制病毒DNA的復(fù)制。阿昔洛韋能抑制單純皰疹病毒(HSV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)及巨細(xì)胞病毒(CMV)等的復(fù)制,是臨床上治療單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒感染的重要抗病毒藥物[1-2]。隨著阿昔洛韋在臨床上的廣泛應(yīng)用,其所致不良反應(yīng)的報(bào)道也逐年增多,在成人和新生兒中都有報(bào)道,其中急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)是其比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)[3-5]。本文收集我院2012年1月至2016年12月因阿昔洛韋導(dǎo)致急性腎損傷的21例患者的臨床資料并進(jìn)行回顧性分析,現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 資料與方法

        1.1 資料來源 收集我院腎內(nèi)科2012年1月至2016年12月應(yīng)用阿昔洛韋導(dǎo)致急性腎損傷的患者的臨床病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①患者發(fā)病前有阿昔洛韋用藥史;②既往無基礎(chǔ)腎臟疾??;③排除其他因素所致急性腎損傷?;颊甙l(fā)病前1個(gè)月內(nèi)均無感染,無其他腎毒性藥物應(yīng)用史,除外血容量不足、尿路梗阻等病因。

        1.2 方法 記錄入選患者的臨床資料,包括患者基本資料、既往史、阿昔洛韋應(yīng)用情況(包括用藥劑量、方式、次數(shù)等)、用藥原因、阿昔洛韋致不良反應(yīng)時(shí)間、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及轉(zhuǎn)歸等相關(guān)信息并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中急性腎損傷以改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)2012年的指南為診斷標(biāo)準(zhǔn):符合以下情況之一者即可診斷為急性腎損傷:①48 h內(nèi)血清肌酐升高≥26.5 μmol/L(或≥0.3 mg/ml);②7 d內(nèi)血清肌酐升高為基線的1.5倍或以上;③尿量≤0.5 ml/(kg·h),且持續(xù)6 h或以上(單用尿量改變作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí),需要除外尿路梗阻及其他導(dǎo)致尿量減少的原因)[6]。疾病轉(zhuǎn)歸情況:治愈:臨床癥狀消失,尿量正常,尿常規(guī)正常,血肌酐<133 μmol/L;好轉(zhuǎn):臨床癥狀減輕,肌酐值下降但未降至正常;無效:臨床癥狀未減輕,肌酐值未下降。

        2 結(jié)果

        2.1 患者一般情況 共21例患者,男6例,女15例;年齡17~73歲,平均(46.67±16.92)歲。其中9例患者既往體健,1例患者既往有帶狀皰疹病史,2例有高血壓病史,1例糖尿病病史,1例甲亢病史(現(xiàn)診斷亞臨床甲亢),1例肺結(jié)核病史(CT顯示患者肺部小結(jié)節(jié),斑點(diǎn)試驗(yàn)陽性,建議去??漆t(yī)院明確診斷),1例患者有冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、支氣管擴(kuò)張病史,1例銀屑病病史,所有患者既往無腎臟基礎(chǔ)病變。

        2.2 阿昔洛韋應(yīng)用情況 21例患者應(yīng)用阿昔洛韋原因包括帶狀皰疹(19例)、咽痛發(fā)熱(1例)、婦科炎癥(1例)。其中4例患者用藥方式劑量不詳,11例患者靜點(diǎn),3例患者靜點(diǎn)+口服,1例患者0.8 g口服,3次/d,共6 d,1例患者靜點(diǎn)加外用軟膏,1例患者靜點(diǎn)、口服及外用。靜點(diǎn)3~4支,且靜點(diǎn)后均未充分水化。21例患者中有4例患者立刻出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),2例患者在1.5~2 h后出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),最慢者10 d后出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

        2.3 臨床表現(xiàn) 阿昔洛韋所致不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)主要有腰疼、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等,見表1。其中17例為非少尿型,4例為少尿型,少尿持續(xù)1~3 d。

        表1 阿昔洛韋致急性腎損傷臨床表現(xiàn)(n=21)

        2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 21例患者尿液檢查示:尿比重1.005~1.012;pH值5~7;尿蛋白+~++6例,余陰性;尿隱血+~+++9例,余陰性;24 h尿蛋白定量0.05~0.58 g/d,平均(0.29±0.15) g/d;血肌酐166.3~798.1 μmol/L,平均(437.63±187.21) μmol/L;尿素氮8.08~24.13 mmol/L,平均(14.43±4.76) mmol/L;5例患者進(jìn)行了尿α1-微球蛋白檢測(cè),平均(2.33±0.40) mg/dl。少尿型與非少尿型患者比較見表2。

        表2 阿昔洛韋致少尿型與非少尿型ARF的比較(n=21)

        2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 所有21例患者診斷明確后立即停用阿昔洛韋,臥床休息,水化治療,給予碳酸氫鈉堿化尿液,同時(shí)給予降低肌酐、調(diào)節(jié)免疫力、改善循環(huán)等對(duì)癥處理,如給予海昆腎喜、凱時(shí)、百令、胸腺五肽等藥物,另有2例患者因肌酐過高行血液透析治療。

        21例患者中最短住院時(shí)間為4 d,最長(zhǎng)住院時(shí)間為14 d,平均住院(8.19±2.64) d。16例患者痊愈出院,另5例患者主動(dòng)要求出院,出院時(shí)肌酐111.2~213 μmol/L,出院后隨訪這5例患者均預(yù)后良好,肌酐恢復(fù)正常。

        3 討論

        阿昔洛韋是臨床常用的抗病毒藥物,1998年Linssen-Schuurmans等[7]首次報(bào)道了阿昔洛韋的神經(jīng)毒性反應(yīng),之后對(duì)其不良反應(yīng)的報(bào)道逐年增多,且腎臟損害占很大比重[8]。阿昔洛韋是一種大分子化合物,水溶性差,易溶于中性或堿性溶液,成人常規(guī)劑量是按體重每次5~10 mg/kg,加入注射用水中搖勻成溶液后,再用氯化鈉注射液或5%葡萄糖溶液配制,使最后藥液濃度不超過7 g/L,間隔8 h滴注1次,每次滴注時(shí)間在1 h以上,成人日用量最高為30 mg/kg,或按體表面積1.5 g/m2計(jì)算,每8 h不超過20 mg/kg;另外,靜滴后2 h尿藥濃度最高,應(yīng)給患者充分水化,防止藥物結(jié)晶沉積于腎小管內(nèi),引起腎功損害[9]。本文21例患者應(yīng)用阿昔洛韋不合理之處主要在于:?jiǎn)未斡盟巹┝窟^大、靜點(diǎn)速度過快(靜點(diǎn)時(shí)間<1 h)、靜點(diǎn)同時(shí)合并口服或外用、輸液后沒有補(bǔ)充足夠的水分。

        阿昔洛韋導(dǎo)致腎衰竭的發(fā)生率約12%~48%[10],其合理應(yīng)用對(duì)避免其潛在的能危及生命的不良反應(yīng)是很重要的。阿昔洛韋致急性腎衰竭的機(jī)制尚未完全清楚,但晶體沉淀導(dǎo)致腎小管阻塞被認(rèn)為是主要原因。阿昔洛韋在尿液中相對(duì)不溶,通過腎小球的濾過和腎小管的分泌能很快排泄到尿液中,并且在腎小管管腔中達(dá)到很高的濃度,其在腎組織中的濃度相當(dāng)于血漿濃度的10倍。阿昔洛韋口服吸收少,生物利用度低,在靜脈快速滴注阿昔洛韋與管腔內(nèi)藥物濃度高有關(guān),約60%~90%的阿昔洛韋由腎小管以原形分泌到尿中,且在尿中溶解度低,因此導(dǎo)致腎遠(yuǎn)曲小管管腔內(nèi)形成典型的結(jié)晶尿,致腎小管阻塞,引起間質(zhì)充血和出血,致局灶間質(zhì)性炎癥,導(dǎo)致腎血流量減少,引起急性腎衰竭[11-13]。有證據(jù)表明,在動(dòng)物模型中繼發(fā)于服用阿昔洛韋的急性腎損傷沒有晶體堵塞,而是對(duì)腎臟微循環(huán)有效應(yīng),但是具體機(jī)制仍然不清楚[8,14]。

        2017年Goli等[15]首次報(bào)道了1例阿昔洛韋導(dǎo)致血栓栓塞性微血管病從而致急性腎損傷,血漿置換后可改善部分腎功能。藥物導(dǎo)致腎毒性的主要機(jī)制是血管收縮,改變腎小球內(nèi)血液動(dòng)力學(xué),腎小管細(xì)胞毒性,間質(zhì)性腎炎,血栓栓塞性微血管病變和滲透性腎病。阿昔洛韋可能通過直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起血栓栓塞性微血管病,同時(shí),作為刺激因子激活凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)或誘導(dǎo)抗體形成來拮抗ADAMTS13酶。

        本研究21例患者中,19例(90.48%)均因帶狀皰疹病毒感染而應(yīng)用阿昔洛韋,這與阿昔洛韋的用藥適應(yīng)證相符合。腰疼、腰酸很有可能是阿昔洛韋不良反應(yīng)的前驅(qū)癥狀,因此,臨床應(yīng)用阿昔洛韋時(shí)應(yīng)重點(diǎn)觀察患者的臨床表現(xiàn),一旦出現(xiàn)腰酸、腰疼癥狀,且化驗(yàn)指標(biāo)符合上述急性腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí),需考慮為阿昔洛韋致急性腎損傷,要及時(shí)評(píng)估患者腎臟功能并做相關(guān)檢查,必要時(shí)停藥。本文21例患者中非少尿型17例(80.95%)。4例少尿型患者中,有1例因少尿且肌酐達(dá)到741.9 μmol/L而進(jìn)行血液透析治療;另有1例非少尿型患者因肌酐持續(xù)升高至798.1 μmol/L,符合臨床血透指征,也進(jìn)行血透治療。剩余19例患者均在發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后停藥并給予充分水化治療,堿化尿液并對(duì)癥治療改善腎功能,所有患者預(yù)后良好。

        避免阿昔洛韋引發(fā)急性腎損傷的關(guān)鍵是預(yù)防。應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征,控制用藥劑量,選擇合適的用藥方式。加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)生,尤其是基層醫(yī)院醫(yī)生的學(xué)習(xí)和培訓(xùn),用藥時(shí)注意用藥劑量,把握給藥時(shí)間和濃度。為了防止晶體沉淀和隨后的梗阻癥狀,建議緩慢滴注藥物,最好超過1~2 h,以保證充足的液體代替,滴注后給予充分水化。避免與其他有腎功能損害的藥物合用,若患者為老年人、孕婦、兒童、血容量不足或者有基礎(chǔ)腎臟病時(shí),更應(yīng)注意密切觀察患者病情進(jìn)展,必要時(shí)可進(jìn)行腎小管功能檢測(cè)和監(jiān)測(cè)腎功能等指標(biāo),一旦出現(xiàn)腎功惡化的表現(xiàn),及時(shí)停藥并對(duì)癥處理,必要時(shí)可進(jìn)行血液透析治療以清除阿昔洛韋分子,腹膜透析治療效果不佳,應(yīng)用較少。

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