高唯一 王源江 林康 龐明武 陳海云 李華堅(jiān)

(1.海南省第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 三亞 572000； 2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570102)

癲癇臨床一般應(yīng)用藥物治療，然而治療后仍有約20%患者反復(fù)發(fā)作[1]，研究發(fā)現(xiàn)癲癇反復(fù)發(fā)作會(huì)對(duì)患者的認(rèn)知功能造成損傷[2]，且癲癇患者長(zhǎng)期服藥會(huì)增加血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3]，研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者血栓的發(fā)生是因血清Hcy水平異常引起[4]，且有證據(jù)表明在癲癇發(fā)生、發(fā)作過程中免疫粘附因子占據(jù)重要地位[5-6]。本研究通過應(yīng)用奧卡西平聯(lián)合維生素B12治療老年高同型半胱氨酸癲癇，觀察其療效及對(duì)血清Hcy、ICAM-1水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月～2017年7月在本院治療的高同型半胱氨酸老年癲癇患者153例，所有患者均符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟2001年癲癇綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，將153例患者按照用藥不同分為奧卡西平組(對(duì)照組)和奧卡西平+維生素B12組(觀察組)，觀察組77例，男性43例，女性34例，年齡55～76歲，平均年齡(62.36±6.82)歲，病程10.2～42.6年，平均(32.54±10.16)年；對(duì)照組76例，男性43例，女性33例，年齡55～73歲，平均年齡(60.27±6.58)歲，病程11.1～40.3年，平均(30.45±9.86)年，納入標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究治療藥物無過敏反應(yīng)。②腦電圖確診為癲癇。③無中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。④患者能配合治療完成研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究藥物過敏。②合并有精神病。③孕期及哺乳期患者。④同服影響本研究藥物患者。⑤伴有嚴(yán)重肝腎功能損害。兩組患者對(duì)藥物均無過敏反應(yīng)。整個(gè)研究過程符合中國(guó)臨床試驗(yàn)研究法規(guī)及赫爾辛宣言，并取得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者及家屬均自愿參加本次研究并簽署自愿書。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 Table 1 General data of the two groups

1.2 治療方法 所有患者均接受高Hcy的規(guī)范化治療即危險(xiǎn)因素(血壓、血脂)的控制及他汀類藥物的治療，改善血液循環(huán)，神經(jīng)保護(hù)等；對(duì)照組用藥奧卡西平(商品名：曲萊，Novartis Farma S.p.A 意大利)，初始劑量為5～10mg/kg.d，2次/d，每5～7d增加5～10mg/d直至出現(xiàn)療效最佳或副反應(yīng)尚可耐受；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用維生素B12(石家莊石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)集團(tuán)有限公司)，100μg/d，1次/d；治療期間，對(duì)患者予以精神安慰、勸解、疏導(dǎo)等心理輔導(dǎo)治療，保證患者睡眠充足，幫助患者排解壓力，戒煙禁酒，對(duì)日?；颊呱钸M(jìn)行調(diào)理。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo) 治療療效參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定標(biāo)準(zhǔn)[7]。顯效：四肢及手眼癥狀體征消失，癲癇發(fā)作頻率減少>75%；有效：四肢及手眼癥狀明顯改善，癲癇發(fā)作頻率減少介于50%～74%；無效：四肢及手眼癥狀無改善或加劇，癲癇發(fā)作頻率<50%?？傆行?(顯效+有效)/總數(shù)×100%；評(píng)估治療前及治療后患者認(rèn)知功能，采用簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examinatlon，MMSE)中文版評(píng)估，由專業(yè)醫(yī)師完成，分?jǐn)?shù)在27～30分正常，分?jǐn)?shù)<27分，認(rèn)知功能障礙，21～26分，輕度認(rèn)知功能障礙，10～20分，中度認(rèn)知功能障礙，0～9分，重度認(rèn)知功能障礙；采集患者治療前、治療后空腹外周靜脈血，4000r/min離心10min分離血漿，采用高效液相色譜(日本島津)檢測(cè)血漿Hcy；應(yīng)用ELISA法測(cè)定血清ICAM-1，試劑盒購(gòu)自默沙克生物，吸光度檢測(cè)儀器為美國(guó)貝克曼全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀，嚴(yán)格按照相關(guān)儀器和試劑盒說明操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療療效對(duì)比 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后35例發(fā)作減少75%，35例發(fā)作頻率減少50%～74%，其奧卡西平維持劑量為(13.2～38.4)mg/kg·d，平均(23.7±7.6)mg/kg·d，7例無效患者中1例治療后病情加重，增加奧卡西平劑量無明顯改善后聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉后發(fā)作控制；對(duì)照組治療后，25例發(fā)作減少75%，34例發(fā)作減少50%～74%，奧卡西平維持劑量為(15.7～41.5 )mg/kg·d，平均(26.4±8.9)mg/kg·d，17例無效患者中3例患者治療后病情加重，增加奧卡西平劑量后癥狀改善不明顯，1例聯(lián)合應(yīng)用苯巴比妥，2例聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉，發(fā)作控制，見表2。

2.2 兩組患者血清Hcy、ICAM-1濃度比較 兩組患者治療前Hcy濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后Hcy水平不同程度降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組下降幅度與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前兩組患者血清ICAM-1濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者血清ICAM-1濃度明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較 對(duì)治療前兩組患者認(rèn)知功能評(píng)估，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分均呈上升態(tài)勢(shì)，觀察組認(rèn)知功能評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療療效對(duì)比[ n( ×10-2)] Table 2 Comparison of therapeutic effect between the two groups

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05

表3 兩組患者治療前后血清Hcy、ICAM-1濃度對(duì)比 Table 3 Comparison of serum Hcy and ICAM-1 between the two groups before and after treatment

(注：①表示t’檢驗(yàn))

2.4 兩組患者治療期間不良發(fā)生情況 兩組患者治療后出現(xiàn)頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、視力模糊等不良反應(yīng)，其中對(duì)照組復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、視力模糊發(fā)生率明顯高于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而頭暈發(fā)生率，兩組比較無差異(P>0.05)，其中對(duì)照組出現(xiàn)一過性無癥狀血鈉降低2例，血鈉水平分別為130mmol/l、133mmol/l，見表5。

Table4Comparisonofcognitivefunctionbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別n治療前治療后對(duì)照組7621.07±1.8727.96±1.87觀察組7721.11±1.9229.11±2.36t0.13053.3429①p0.89630.0013

注：①表示t’檢驗(yàn)

表5 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[n( ×10-2 )] Table 5 Comparison of adverse reactions in the two groups after treatment

3 討論

癲癇是一種腦部神經(jīng)疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且易復(fù)發(fā)，為癲癇治療帶來極大困難[8]?？拱d癇藥物一直為癲癇治療的主要手段，奧卡西平是卡馬西平的10-酮基衍生物，治療效果強(qiáng)于卡馬西平，作為治療癲癇的一線藥物[9]，其對(duì)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)具有特異的選擇性抑制作用，能阻斷腦細(xì)胞的電壓依賴性通道，阻止病灶神經(jīng)元異常放電的傳遞，并能作用于鉀、鈣離子通道，維持細(xì)胞膜電穩(wěn)定性，從而起到抗癲癇作用[10]。

高同型半胱氨酸癲癇患者罹患心腦血管疾病機(jī)率明顯高于正常人群[11]。因高同型半胱氨酸癲癇患者血清同型半胱氨酸(Hcy)濃度高。已有報(bào)道證明Hcy為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[12]，血清中Hcy濃度升高可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)變化，使NO合成釋放減少。同時(shí)高濃度Hcy激活內(nèi)皮細(xì)胞因子和促凝血因子，起到抗凝作用，從而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[13-14]。本研究結(jié)果提示，聯(lián)合用藥可降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率，此結(jié)果與既往研究結(jié)果一致[15]。由于奧卡西平具有藥酶誘導(dǎo)作用，長(zhǎng)期服用可影響肝臟使葉酸的代謝加快[16]。奧卡西平還能降低Hcy還原酶的活性，降低其轉(zhuǎn)化，使體內(nèi)Hcy濃度升高[17]。在Hcy的代謝過程中，維生素B12和葉酸是其代謝過程的必須酶，輕、中度Hcy血癥多由維生素B12缺乏所致[18]。本研究給予觀察組維生素B12聯(lián)合治療后觀察組患者血清中Hcy濃度較低；癲癇反復(fù)發(fā)作可使患者的認(rèn)知功能損傷[19]，而Hcy濃度升高被認(rèn)為是癲癇治療后患者認(rèn)知功能下降的主要原因[20-21]。

自1977年Besedovsky提出神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌學(xué)說，臨床研究發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)病機(jī)制與炎癥因子水平升高，免疫功能下降有關(guān)[22]，ICAM-1是一種促炎細(xì)胞因子[23]，其能使內(nèi)皮細(xì)胞間負(fù)責(zé)降解蛋白的基因高度表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞骨架發(fā)生變化，增強(qiáng)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，誘使炎癥的發(fā)生、發(fā)展，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，使炎癥因子入腦更加容易，ICAM-1能調(diào)節(jié)腦內(nèi)免疫反應(yīng)，干擾機(jī)體的自衛(wèi)，從而加重癲癇[24]，而本研究使用奧卡西平聯(lián)合維生素B12治療后，患者血清ICAM-1濃度明顯下降，表明兩藥合用抑制了ICAM-1的合成釋放，從而起到抗癲癇作用，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。在治療期間兩組患者出現(xiàn)頭暈、頭痛、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、惡心、視力模糊等不良反應(yīng)，多數(shù)經(jīng)減慢加藥速度或略微減量，患者不良反應(yīng)可自行消失，有研究表明，較高劑量奧卡西平可能會(huì)導(dǎo)致低鈉血癥，但多無癥狀，本研究中出現(xiàn)2例輕度低鈉血癥，故臨床應(yīng)用奧卡西平過程應(yīng)監(jiān)視血鈉水平。

4 結(jié)論

奧卡西平聯(lián)合維生素B12治療高同型半胱氨酸癲癇老年患者可明顯提高治療療效，降低患者血清Hcy、ICAM-1，從而降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率，提高患者認(rèn)知功能，且安全性較好，可為臨床應(yīng)用提供參考。

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