鄧 毅， 唐正榮，楊偉麗，雷 鳳，王 麗

(桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院 新生兒科， 廣西 桂林 541199)

VAP(呼吸機相關性肺炎)指的是機械通氣48 h后或機械通氣后拔除人工氣道48 h內(nèi)出現(xiàn)的肺實質(zhì)感染，是常見的呼吸機機械通氣并發(fā)癥[1]。新生兒一旦出現(xiàn)VAP，則會使基礎疾病治療變得復雜而困難，住院時間延長，住院費用增加，嚴重者會出現(xiàn)生命危險[2]。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明:ICU內(nèi)VAP發(fā)生概率高達9%以上，而VAP致死率達到20%以上。早期診斷、治療VAP是提高患者疾病預后的關鍵[3]。近些年，關于新生兒VAP早期診斷的研究很多，其中PCT(降鈣素原)及TREM-1(髓系細胞表達觸發(fā)受體-1)是研究最多的感染標志物[4]。深入研究發(fā)現(xiàn)：PCT及TREM-1這兩種炎癥標志物對早期診斷VAP和監(jiān)控病情變化均具有重要指導意義[5]。VAP診斷指南中將CRIS(肺部感染評分)作為肺部感染程度評估的客觀依據(jù)，并將其用于臨床肺部感染的輔助診斷[6]。到目前為止，新生兒VAP早期診斷仍存在一定難度，且存在很多爭議，臨床上尚無統(tǒng)一的診斷標準，對于VAP早期預測還相差甚遠[7]。本文對桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院新生兒VAP中血清和肺泡灌洗液中TREM-1、PCT監(jiān)測情況進行整理和分析。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2015年1月—2016年12月在桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院兒科接受機械通氣治療的160例新生兒患者為研究對象。入選標準：兒科新生兒且有創(chuàng)通氣48 h以上。排除標準：全身慢性疾病、肺部原發(fā)性感染等。以CPIS(肺部感染評分)評價VAP發(fā)生情況，并根據(jù)CPIS評價結果將160例患兒分為VAP組76例和非VAP組84例，其中VAP組：男性38例、女性38例；年齡2～8 d，平均(5.8±1.9)d。非VAP組：男性44例、女性40例；年齡2～10天，平均(5.5±1.2)d。兩組患兒的基本資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

分別在機械通氣第1天、第3天、第7天時采集患兒外周血標本和肺泡灌洗液標本，置于-20 ℃下低溫保存，待檢測。以酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法半定量檢測血清及肺泡灌洗液中的TREM-1水平與PCT水平，所用試劑盒為恒遠生物科技有限公司(上海)生產(chǎn)，實驗操作步驟嚴格按照試劑盒說明書。分別在機械通氣第1天、第3天、第7天時以CPIS(肺部感染評分)評價VAP發(fā)生情況，選擇2位經(jīng)驗豐富的主治醫(yī)師分別進行評分，取二者平均值。根據(jù)中華醫(yī)學會呼吸病分會指定的《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》中VAP診斷標準進行判斷[8]。

對兩組患兒在使用呼吸機治療前和呼吸機治療后分別于第1天、第3天、第7天靜脈抽血，做好炎性介質(zhì)指標——血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)的檢測：，測定所在地為桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院檢驗中心，選擇應用放射免疫分析法。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組炎性介質(zhì)指標比較

通氣前，VAP組患者的TNF-α、IL-6水平與非VAP組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。通氣后3、7 d， VAP組TNF-α、IL-6水平顯著高于非VAP組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 詳情見表1。

表1 兩組患者的TNF-α、IL-6 水平比較

注：與對照組相比差異顯著；△P<0.05

2.2 兩組觀察指標比較

① VAP組內(nèi)PCT水平隨著時間推移顯著上升，第3天PCT水平明顯高于第1天，而第7天PCT水平明顯高于第3天，且3次動態(tài)監(jiān)測結果之間存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)；② VAP組內(nèi)TREM-1水平隨著時間推移顯著上升，第3天TREM-1水平明顯高于第1天，而第7天TREM-1水平明顯高于第3天，且3次動態(tài)監(jiān)測結果之間存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)；③ VAP組內(nèi)CPIS評分隨著時間推移顯著上升，第3天CPIS評分明顯高于第1天，而第7天CPIS評分明顯高于第3天，且3次動態(tài)監(jiān)測結果之間存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)；④ 非VAP組患兒第1～7天監(jiān)測結果表明：其PCT水平、TREM-1水平以及CPIS評分均處于基本穩(wěn)定狀態(tài)；⑤ VAP組患兒體溫(38.2±1.2)℃明顯高于非VAP組(37.5±1.3)℃，氧合指數(shù)(167.2±51.4)mmHg明顯低于非VAP組(189.5±40.8)mmHg，組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；⑥ VAP組第1天、第3天、第7天3次監(jiān)測到的PCT水平、TREM-1水平及CPIS評分均明顯高于非VAP組，且組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳情見表2。

2.3 TREM-1及PCT對新生兒早期VAP診斷的指導意義

以ROC曲線來測定TREM-1及PCT對新生兒早期VAP診斷的指導意義，結果表明：TREM-1聯(lián)合PCT水平檢測對早期新生兒VAP診斷的敏感度為85.2%、特異度為100.00%、陽性預測值為92.5%、陰性預測值為100.00%，均明顯高于TREM-1或PCT單獨診斷的敏感度、敏感度及陰陽性預測值。詳情見表3。

表2 VAP組與非VAP組第1天、第3天、第7天時觀察指標分析

注：▲與本組第1天相比差異顯著(P<0.05)；■與本組第3天相比差異顯著(P<0.05)。

表3 TREM-1及PCT對新生兒早期VAP診斷的指導意義

3 討論

到目前為止，臨床上對于VAP診斷尚無統(tǒng)一的金標準[9]。相對比較合理的診斷手段就是肺組織微生物學檢查與病理學檢查，但這種檢查屬于創(chuàng)傷性診斷，對新生兒難以實施[10]。整體上對VAP診斷的特異性均不高，最高誤診率可達30%，缺乏特異性診斷指標，使得VAP診斷得不到早期診斷結果，造成抗生素的不必要應用，延長住院時間，因此尋找探索有效、靈敏的特異性生物標志物來診斷VAP對臨床及早判斷和干預都具有重要指導意義[11]。

TNF-α的另外一種說法是惡液質(zhì)素，綜合了多種細胞因子的影響，如內(nèi)毒素、IL-1等，在這種綜合影響下，形成多肽單核巨噬細胞。據(jù)相關研究報道，TNF-α會對體內(nèi)的肺內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一種直接損傷。另外，肺內(nèi)皮細胞是一種導致出現(xiàn)通氣性肺損傷的一項非常重要因素，對體內(nèi)的多形核白細胞可以起到一種激活的作用，使之釋放氧自由基、蛋白分解酶、花生四烯酸等，會對血管內(nèi)皮細胞造成嚴重的損害，另外還能激活凝血系統(tǒng)，因此會導致出現(xiàn)凝血與抗凝失調(diào)的狀況，從而出現(xiàn)微血栓的情況，這也直接增加了病患肺毛細血管的通透性，通透性還不斷加強。與此同時，還對補體系統(tǒng)給予刺激，融合其他的細胞因子，通過相互作用和影響構成復雜的網(wǎng)絡。從研究結果看：IL- 6、TNF-α等細胞因子之所以能進一步對肺部產(chǎn)生傷害，是因為在通氣過程中NF-κB出現(xiàn)了活化，該因子是誘發(fā)肺泡Ⅱ型上皮細胞胞膜損傷主因之一，這種因子刺激形成轉移，到細胞核位置后，與上述IL- 6、TNF-α等細胞因子進行作用，構成基因表達，出現(xiàn)肺部的炎癥反應。本組資料顯示：通氣前VAP組患者的TNF-α、IL-6水平與非VAP組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；通氣后3、7 d， VAP組TNF-α、IL-6水平顯著高于非VAP組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。由此說明：外周血炎癥介質(zhì)水平與發(fā)生新生兒呼吸機相關性的肺炎及病況的發(fā)展緊密相關，可成為新生兒呼吸機相關性肺炎發(fā)生及病況發(fā)展的參考依據(jù)。

TREM-1(髓系細胞表達觸發(fā)受體-1)在機體出現(xiàn)感染時，可通過細胞內(nèi)短尾區(qū)與其配體和跨膜蛋白DAP12結合，繼而激活下游信號轉導通路，增加IL-8(白介素8)、TNF-α(腫瘤壞死因子α)等炎癥介質(zhì)的釋放，這在炎癥發(fā)展過程中具有重要作用[12]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)：在VAP診斷中，可將肺泡灌洗液中TREM-1≥5 pg/mL作為臨界值，且其診斷敏感性與特異性均能達到90%以上[13]。本組研究結果表明：VAP組患兒第1天、第3天、第7天的TREM-1水平均明顯高于非VAP組，且組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，同時TREM-1對早期VAP診斷的靈敏性及特異性分別達到75.6%、92.1%。

PCT(降鈣素原)作為蛋白質(zhì)存在于血漿中，該蛋白質(zhì)的水平高低與血液是否感染、器官是否出現(xiàn)衰竭有關，當出現(xiàn)膿毒癥或器官功能因細菌、真菌或寄生蟲等影響下降時，血漿PCT隨著感染的炎癥或器官功能不足而升高[14]。從人體的全身炎癥看，PCT是不會因自身免疫、過敏和病毒感染而升高[15]。因此，臨床上將PCT作為炎癥監(jiān)測指標，作為細菌感染的診斷標志物，其診斷敏感性及特異性均較高[16]。本組研究中VAP組患兒第1天、第3天、第7天的PCT水平均明顯高于非VAP組，且組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，同時PCT對早期VAP診斷的靈敏性及特異性分別達到80.5%、80.8%。

雖然TREM-1及PCT水平在新生兒VAP早期診斷中均具有相對較高的靈敏性及特異性，但單獨某一生物學指標在VAP診斷中還存在一定缺陷，因此大家更趨向于聯(lián)合多個指標進行臨床診斷。本組研究中，TREM-1與PCT聯(lián)合診斷新生兒VAP的靈敏性和特異性均明顯提高，其中特異性達到100.0%。朱紅玲等[17]研究認為：結合PCT、TREM-1、肺部感染評分(CPIS)綜合分析，有助于提高診斷的特異型，對新生兒的VAP早期診斷有實用性，與本次研究結果相似。綜上所述，對于新生兒呼吸機相關性肺炎的臨床診斷分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)生呼吸機相關性肺炎患兒的TREM-1及PCT水平均呈顯著上升趨勢，且明顯高于非VAP患兒，所以說動態(tài)監(jiān)測TREM-1及PCT水平變化有助于判斷VAP的發(fā)生情況，及早發(fā)現(xiàn)異常、及早干預可提高治療預后水平。

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