莫 肇

湛江中心人民醫(yī)院神經內科，廣東 湛江 524000

腦血栓形成是腦動脈主干或皮質支動脈粥樣硬化導致血管增厚、管腔狹窄、閉塞和血栓形成，引起腦局部血流減少或供血中斷，腦組織缺血缺氧導致軟化壞死，出現(xiàn)局灶性神經系統(tǒng)癥狀。因此，目前主要治療方法是抗血小板聚集及穩(wěn)定血管內斑塊。臨床使用最多的藥物是他汀類調脂藥(阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀)和噻嗯吡啶類衍生物氯吡格雷。本研究通過不同劑量的普伐他汀和氯吡格雷聯(lián)用，對比其對腦血栓形成的療效以及動脈粥樣硬化指數(AI)的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料選取湛江中心人民醫(yī)院2017-06—2018-01治療的腦血栓形成患者90例，均符合1995年第4屆全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準。

1.1.1 入選標準：①根據頭顱CT(圖1A)、磁共振檢查(圖1B、C、D)確診腦血栓形成；②年齡≤80歲；③近期未予抗凝治療；④認知能力正常能配合治療；⑤征得患者本人及(或)其監(jiān)護人知情同意，并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準：①腦栓塞患者；②有出血傾向；③肝腎功能不全；④惡性腫瘤、血液病、自身免疫性疾病、慢性結締組織??；⑤甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥；⑥房顫患者。

圖1 A：腦血栓形成患者的頭顱CT，病灶呈相應血管供血區(qū)域的低密度影；B、C、D分別為腦血栓形成患者的頭顱磁共振的T1像、T2像及DWI圖像

1.2方法入組患者隨機分為對照組、觀察1組、觀察2組。對照組30例，男13例，女17例，年齡48～72(67.8±2.17)歲。觀察1組30例，男16例，女14例，年齡53～76(64.7±2.81)歲。觀察2組30例，男19例，女11例，年齡55～77(61.7±3.52)歲。3組年齡、性別等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?；颊呷朐汉缶鶎嵤┙笛?、血壓和調節(jié)水電解質紊亂等基礎治療，保證患者的身體狀況能夠滿足臨床治療的相關標準。同時3組均予以氯吡格雷75 mg，qd。觀察1組在對照組的基礎上加用普伐他汀20 mg，qd；觀察2組在對照組的基礎上加用普伐他汀40 mg，qd，3組均治療14 d。

1.3觀察項目觀察用藥前、用藥后14 d血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，計算動脈粥樣硬化指數(AI)，公式為AI=(TC-HDL-C)/HDL-C。上述指標均在實驗對象禁食12 h后，于晨間抽取肘靜脈血2～3 mL測定。

1.4療效標準治療效果采用神經功能評分(NIHSS評分)進行評價，顯效：NIHSS評分減少90%以上；有效：NIHSS評分減少為20%～90%；無效：NIHSS評分減少<20%甚至增加。

2 結果

2.1 3組治療前后各項血脂指標及AI比較兩觀察組TC、LDL-C、AI治療后均下降，其中觀察2組下降最顯著。觀察1組和觀察2組TG治療后較前下降，但2組間無明顯差別。3組治療后HDL-C均無明顯變化。見表1。

表1 3組治療前后各項血脂指標及AI比較

注：同組治療前后比較，*P<0.05，#P>0.05；治療后與同期對照組比較，△P<0.05，□P<0.01

2.2 3組治療前后NIHSS評分比較各組治療前后NIHSS評分組內比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但各組間比較差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 3組療效比較各組間療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 3組治療前后NIHSS評分比較

注：組內治療前后比較，*P<0.05；治療后與同期對照組比較，△P>0.05

表3 3組療效比較 [n(%)]

注：與對照組比較，△P>0.05

2.4不良反應治療期間出現(xiàn)腹脹不適3例(觀察1組1例，觀察2組2 例)，惡心1例(觀察2組)，乏力l例(觀察2組)，谷草轉氨酶(AST)輕度升高1例(觀察2組)，但均較輕，未處理。無谷丙轉氨酶(ALT)升高，未見明顯肝、腎損害和肌溶解，也未影響病人堅持治療。

3 討論

動物實驗顯示，他汀類藥物具有調脂[1-5]、抗炎[6-7]、抗增生、抗遷移、抗血小板聚集和穩(wěn)定粥樣硬化斑塊等作用[8-9]，且能有效防止腦血栓形成，有助于改善腦梗死患者的預后[10-13]。因此，他汀類藥物常被目前的脂質代謝異常和動脈粥樣硬化疾病的治療指南推薦[14]。氯吡格雷抗血小板活性的機制是經肝臟細胞色素P450(CYP)氧化，主要是經CYP3A4和3A5關鍵酶活化，成為有活性的抗血小板物質。而多數他汀類藥物(包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀)也是經CYP3A4關鍵酶代謝后成為有活性的抗血小板物質，因此，其與氯吡格雷可能存在配伍禁忌[15-16]。與氯吡格雷有相同代謝途徑的他汀類藥物可能削弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力[17]，且隨著藥物劑量的增加，削弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力進一步增強，導致氯吡格雷激活受阻，降低抗血小板活性。而普伐他汀為非CYP途徑代謝的藥物，因此，其與氯吡格雷聯(lián)用的抗血小板作用較氯吡格雷與其他他汀類藥物聯(lián)用有優(yōu)勢。本研究中腦血栓形成患者應用普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療14 d后降脂效果明顯，TC、LDL-C、AI治療后均下降。AI是國際醫(yī)學界制定的一個衡量動脈硬化程度的指標，因此，動脈粥樣硬化指數的降低，大大降低了再發(fā)腦卒中的風險[18-19]。由此可見，腦血栓形成患者應用普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療，相比單用氯吡格雷能降低再發(fā)腦卒中的風險，這是毋庸置疑的[20-24]。從降低腦卒中再發(fā)風險的角度來看，選擇每天40 mg的普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療為佳。本研究腦血栓形成患者經短期(14 d)治療，3組神經功能缺損評分均下降，各組治療前后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但各組間比較無明顯差別。因此，普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷對腦血栓形成的療效確切，但未能顯示療效與普伐他汀的劑量有關，可能與治療時間較短、尚看不出神經功能缺損評分的改善與不同劑量普伐他汀相關。普伐他汀與氯吡格雷合用的長期療效是否與普伐他汀的劑量相關，還有待進一步隨訪觀察[20-24]。

普伐他汀降脂作用迅速[25-27]，對AI的影響明顯[28]，腦血栓形成患者每天應用20 mg或40 mg的普伐他汀聯(lián)合75 mg氯吡格雷治療是可行的、安全的[29-32]，且每天40 mg的普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療降脂效果更顯著[33-34]，能有效降低AI。AI的升高直接預示著發(fā)生缺血性腦卒中的風險增大[35-36]。因此，40 mg的普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷能降低缺血性腦卒中再發(fā)風險[37]。

[1] 高好考，陳青，欒榮華，等.瑞舒伐他汀強化調脂對急性心肌梗死介入術后氧化應激和炎癥的影響[J].臨床醫(yī)學研究與實踐，2018，3(3)：8-9.

[2] CHUKANOVA E I，CHUKANOVA A S，MAMAEVA H I.Cerebral venous thrombosis[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2016，116(10)：4-10.doi：10.17116/jnevro20161161014-10.

[3] 劉丹青，杜瑞雪，王慶軍，等.動態(tài)增強磁共振成像對瑞舒伐他汀治療頸動脈粥樣硬化斑塊的早期療效評價[J].中華老年心腦血管病雜志，2018，20(2)：126-129.

[4] ZUURBIER S M，HILTUNEN S，TATLISUMAK T，et al.Admission Hyperglycemia and Clinical Outcome in Cerebral Venous Thrombosis[J].Stroke，2016，47(2)：390-396.doi：10.1161/STROKEAHA.115.011177.

[5] 陳亞麗，劉紅霞，王娟，等.替米沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀對老年高血壓患者腦白質損害的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2018，20(2)：145-148.

[6] YANG S，LI R，CHEN X N，et al.Acute Cerebral Thro-mbosis Following Ovarian Hyperstimulation Syndrome：A Case Report[J].Chin Med J (Engl)，2015，128(24)：3 383-3 834.doi：10.4103/0366-6999.171467.

[7] 張燕，陳雨虹，梅曉冬.普伐他汀對煙熏大鼠肺部急性炎癥抑制作用的初步研究[J].安徽醫(yī)科大學學報，2017，52(6)：802-805.

[8] KORATHANAKHUN P，PETPICHETCHIAN W，SA-THIRAPANYA P，et al.Cerebral venous thrombosis：comparing characteristics of infective and non-infective aetiologies：a 12-year retrospective study[J].Postgrad Med J，2015，91(1 082)：670-4.doi：10.1136/postgradmedj-2015-133592.

[9] 華揚，鄭宇，凌晨，段春，等.動脈粥樣硬化危險因素與頸動脈狹窄和缺血性卒中的相關性[J].中國腦血管病雜志，2004，1(2)：69-72.

[10] COUTINHO J M.Cerebral venous thrombosis[J].J Thromb Haemost，2015，13 Suppl 1：S238-244.doi：10.1111/jth.12945.

[11] BONNEVILLE F.Imaging of cerebral venous thrombosis[J].Diagn Interv Imaging，2014，95(12)：1 145-1 150.doi：10.1016/j.diii.2014.10.006.

[12] 孫鼎明，張志瑤.他汀類藥物作用機制及其在卒中防治中的應用[J].國際腦血管病雜志，2007，15(10)：757-761.

[13] WEI L，LIU Y，HUANG Y.Cerebral venous thrombo-sis in an adult patient with nephrotic syndrome[J].Chin Med J (Engl)，2014，127(18)：3 354-3 355.PubMed PMID：25266541.

[14] 肖素芹，謝遵偉.不同劑量普伐他汀治療急性腦梗死的療效和安全性研究[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2009，6(3)：135-137.

[15] QI X F，F(xiàn)ENG T J，YANG P，et al.Role of inflammatory parameters in the susceptibility of cerebral thrombosis[J].Genet Mol Res，2014，13(3)：6 350-6 355.doi：10.4238/2014.

[16] BUSHNELL C，SAPOSNIK G.Evaluation and management of cerebral venous thrombosis[J].Continuum (Minneap Minn)，2014，20(2 Cerebrovascular Disease)：335-351.doi：10.1212/01.CON.0000446105.67173.a8.

[17] 張克.他汀類藥物對氯吡格雷抗血小板作用影響的Meta分析[D].濟南：山東大學，2013.

[18] 辛藏玲，寧東艷，呂娥.氯吡格雷聯(lián)合普伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛療效觀察[J].中國醫(yī)療前沿，2007，1(2)：63-64.

[19] GULATI D，STRBIAN D，SUNDARARAJAN S.Cerebral venous thrombosis：diagnosis and management[J].Stroke，2014，45(2)：e16-18.doi：10.1161/STROKEA-HA.113.003964.

[20] 韓雅玲，李成洋，李毅，等.冠狀動脈支架術后阿托伐他汀或普伐他汀與氯吡格雷聯(lián)合治療的近期療效比較——隨機對照試驗[J].解放軍醫(yī)學雜志，2008，33(8)：927-930.

[21] LOBO S，F(xiàn)ERRO J M，BARINAGARREMENTERIA F，et al.ISCVT Investigators.Shunting in acute cerebral venous thrombosis：a systematic review[J].Cerebrovasc Dis，2014，37(1)：38-42.doi：10.1159/000356524.

[22] 劉璟瑜，賀攀峰，何輝，等.普伐他汀對T2DM并發(fā)高血壓患者血清中炎癥因子和血脂的影響[J].重慶醫(yī)學，2018，47(4)：524-526.

[23] MARTINELLI I.Cerebral vein thrombosis[J].Thromb Res，2013，131 Suppl 1：S51-4.doi：10.1016/S0049-3848(13)70022-7.

[24] 路海平，蔡松，唐明明，等.老年非糖尿病患者應用小劑量普伐他汀的療效及對糖代謝的影響[J].實用藥物與臨床，2017，20(9)：1 030-1 032.

[25] 陳紹梅.苯磺酸左旋氨氯地平聯(lián)合普伐他汀治療老年高血壓合并血管病變的療效分析[J].影像研究與醫(yī)學應用，2017，1(7)：230-231.

[26] 孫麗.小劑量普伐他汀與非諾貝特聯(lián)合應用治療混合型高血脂癥的臨床療效及安全性研究[J].醫(yī)藥前沿，2017，7(16)：60-61.

[27] 劉慶堂，張奇志，陳澤生.普伐他汀鈉治療高血壓合并冠心病臨床研究[J].中國實用醫(yī)藥，2017，12(13)：103-104.

[28] 陶蕾，紀立偉，王艷春.他汀類藥物對動脈粥樣硬化的療效研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2017，27(14)：93-98.

[29] 趙卓，吳學思，韓智紅，等.不穩(wěn)定性心絞痛患者住院早期應用不同劑量普伐他汀的臨床研究[J].中華心血管病雜志，2005，33(1)：54-57.

[30] 李春輝，邢春生，李揚，等.不同劑量普伐他汀對高齡心血管患者血脂達標及安全性的影響[J].中國臨床實用醫(yī)學，2016，10(1)：66-67.

[31] 安素，張明.不同劑量普伐他汀對冠心病患者血脂與血清胱抑素C的影響及意義[J].海南醫(yī)學院學報，2015，21(3)：362-365.

[32] 寧新惠，張新征，向小平.不同劑量普伐他汀對不穩(wěn)定性心絞痛患者短期預后影響[J].中華內科雜志，2008，47(4)：320.

[33] 張洪淞，劉明遠，韓梅，等.他汀類藥物對氯吡格雷抗血小板作用的影響[J].心血管康復醫(yī)學雜志，2015，24(5)：543-546.

[34] 韓雅玲，張子龍，李毅，等.冠狀動脈支架術后阿托伐他汀或普伐他汀與氯吡格雷聯(lián)合治療的遠期療效比較：隨機對照試驗[J].中華醫(yī)學雜志，2009，89(32)：2 240-2 244.

[35] 黃蕊，黃永，劉興釗，等.血清ox-LDL、AIP水平與急性腦梗死患者頸動脈內膜中層厚度的關系[J].中國醫(yī)藥導報，2018，15(4)：61-64.

[36] 顧麗娟，張勤，李月華，等.養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合立普妥對動脈粥樣硬化的影響[J].中風與神經疾病雜志，2018，35(1)：56-58.

[37] 王春雨，王小姍.新發(fā)缺血性腦卒中患者登記隨訪系統(tǒng)卒中再發(fā)風險評估[J].中國實用神經疾病雜志，2015，18(22)：1-3.