徐華香，習(xí)長青，王莉麗

（1．湖州市中心醫(yī)院，浙江湖州313000；2.宜昌市夷陵醫(yī)院，湖北宜昌443100）

尖銳濕疣（Condyloma acumiatum，CA）在全球范圍內(nèi)廣泛流行，世界衛(wèi)生組織（World health organization,WHO）估計(jì)在全世界發(fā)病例數(shù)為3 000萬例每年。中國CA的發(fā)病率也日益增高，占性傳播疾病患者總數(shù)的第2位[1-2]。文獻(xiàn)報(bào)道CA病毒感染治療不徹底慢性刺激有可能誘發(fā)局部組織惡變，臨床迫切需要盡快治愈原發(fā)灶并盡可能降低復(fù)發(fā)率[3]。CO2激光療法為臨床應(yīng)用較為成熟的治療方法，但是不能消除潛伏感染及亞臨床感染，因此極易復(fù)發(fā)[4-5]。近年來傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)CA的治療也取得了一定的成績(jī)，但是中藥聯(lián)合CO2激光的研究較少，本研究采用CO2激光聯(lián)合中藥治療CA，并與單一CO2激光組患者進(jìn)行對(duì)照，比較2組間的臨床療效、安全性及復(fù)發(fā)率，同時(shí)在治療前及治療后檢測(cè)患者外周血白細(xì)胞介素（IL）-2，探討CA復(fù)發(fā)與IL-2的相關(guān)性，為CA的治療效果及復(fù)發(fā)機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 本研究為前瞻性臨床對(duì)照研究，方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并通過，所有患者簽署知情同意書。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床確診為CA的初診患者，之前未采取任何方案治療；②病灶多發(fā)或單發(fā)，單個(gè)病灶直徑小于1.5 cm；③自愿進(jìn)入本研究，能夠堅(jiān)持按規(guī)定完成整個(gè)療程并積極配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①局部合并其他感染性皮膚病，合并其他性傳播疾病如艾滋病、淋病、梅毒等；②體質(zhì)過敏，肝腎功能不全，合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡等嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病者；③哺乳期或妊娠期患者；④不能遵醫(yī)囑服用中藥、不能配合隨訪者。

招募2015年1月—2016年3月在我院皮膚性病科就診的CA患者110例，其中女46例，男64例，年齡 20～68歲，平均（38.5±10.8）歲，病程 12 d～18個(gè)月，平均（4.1±2.7）個(gè)月。病灶數(shù)目可多發(fā)也可單發(fā)，單個(gè)疣體最大直徑≤1.5 cm。病灶分布于陰道口、大陰唇、小陰唇、龜頭、尿道口、冠狀溝、會(huì)陰、包皮系帶、陰莖體部、肛門周圍等部位。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為2組，其中對(duì)照組55例為單一CO2激光組；聯(lián)合治療組55例為CO2激光+口服中藥治療。2組之間年齡、性別、病灶個(gè)數(shù)、疣體面積、病程等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2組基線有可比性，見表1。

表1 聯(lián)合治療組與對(duì)照組之間一般資料的比較 （±s）

表1 聯(lián)合治療組與對(duì)照組之間一般資料的比較 （±s）

組別 n 性別 年齡（歲）男 女病程（月）病灶個(gè)數(shù)（個(gè)）疣體面積（mm2）治療組對(duì)照組χ2或 t P 55 55 33 22 38.9±10.6 4.1±2.9 3.0±2.5 122.6±64.1 31 24 38.2±11.3 4.2±2.6 3.1±2.2 129.0±69.1 χ2=0.149 t=0.390 t=0.253 t=0.264 t=0.465 0.699 0.698 0.801 0.792 0.644

110例患者中進(jìn)行IL-2檢查的患者共80例,其中女33例，男47例，年齡23～68歲，平均（39.2±10.4）歲，病程 12 d～18個(gè)月，平均（4.0±2.6）個(gè)月。聯(lián)合治療組與對(duì)照組各40例。2組之間年齡、性別、病灶個(gè)數(shù)、疣體面積、病程等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2組基線有可比性。同時(shí)招募20例正常志愿者，年齡 25～47歲，平均（35.2±8.2）歲。

1.2 治療方法 對(duì)照組僅用CO2激光治療，具體方法如下：常規(guī)消毒鋪巾，用2%利多卡因局部浸潤麻醉，觀察3～6 min至局部組織無疼痛感。局部采用GSD超脈沖CO2激光治療儀（GP900D型），采用重復(fù)頻率脈沖模式，對(duì)病灶進(jìn)行切割、燒灼，高溫使疣體氣化或凝固，反復(fù)治療至徹底消除皮損病灶，治療深度達(dá)皮損基底層，治療范圍需要超出皮損病灶范圍約2 mm。

聯(lián)合治療組除了用CO2激光祛除疣體外，另口服中藥，中藥配方如下：蒼術(shù)30 g、黃柏15 g、茵陳 15 g、苡米 30 g、赤芍 15 g、板藍(lán)根 15 g、皂角刺15 g、大青葉 15 g、蒲公英 15 g、蚤體 15 g、夏枯草15 g、蜂房 15 g；濕重者：加豬苓 15 g、茯苓 15 g；氣虛者加黃芪30 g。本配方由夷陵醫(yī)院中醫(yī)名師習(xí)長青提供，中藥房煎藥室負(fù)責(zé)煎制，每付加水煎約600 mL，100 mL/次，3 次/d，10 d 為 1 個(gè)療程，連續(xù)口服3個(gè)療程。

1.3 療效評(píng)估 依據(jù)疣體面積及數(shù)目判定治療效果，療效分為無效、好轉(zhuǎn)、顯效、痊愈4個(gè)級(jí)別，面積定義為所有病灶面積的總和（mm2）。無效：疣體面積減少＜20%或病灶增多、體積增大，病情繼續(xù)加重；好轉(zhuǎn)：疣體面積減少20%～60%；顯效：疣體面積減少＞60%；痊愈：疣體完全消失，無遺留病灶。有效率=（顯效例數(shù)+痊愈例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。聯(lián)合治療組及對(duì)照組均從激光治療結(jié)束后開始計(jì)算時(shí)間，治療后1個(gè)月評(píng)價(jià)療效。病灶復(fù)發(fā)指治療后隨訪發(fā)現(xiàn)在原病灶處或者原病灶周圍2 cm以內(nèi)新發(fā)現(xiàn)病損，同時(shí)醋酸白試驗(yàn)結(jié)果為陽性?；颊咧委熀竺總€(gè)月（第2、3、4、5、6 個(gè)月）隨訪 1 次，密切隨訪半年觀察病灶是否有復(fù)發(fā)。

80例患者及20例正常志愿者在治療前采集空腹外周血3～4 mL，采用DB FACSCalibur流式細(xì)胞儀（北京東迅天地醫(yī)療儀器有限公司）測(cè)定外周血IL-2。所有患者在治療后3個(gè)月復(fù)查外周血，比較治療前后IL-2差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間年齡、病程、病灶個(gè)數(shù)、疣體面積比較采用t檢驗(yàn)。CA患者與正常志愿者之間、聯(lián)合治療組與對(duì)照組之間、治愈組與復(fù)發(fā)組之間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比（%）或率表示，有效率、復(fù)發(fā)率組間比較采用卡方（χ2）檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 所有110例CA患者疣體面積均較治療前均有所減小，其中聯(lián)合治療組55例患者中痊愈46例，顯效4例，好轉(zhuǎn)4例，無效1例，有效率90.91%；對(duì)照組55例中痊愈45例，顯效3例，好轉(zhuǎn)5例，無效2例，有效率87.27%。2組之間有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.374，P=0.541）。2組患者中無效的患者合計(jì)3例，該3例患者病灶面積均有不同范圍變小，但縮小程度均＜20%。2組之間治療效果對(duì)比見圖1。

2.2 復(fù)發(fā)情況 對(duì)2組治愈的患者密切隨訪6個(gè)月了解復(fù)發(fā)情況：第2個(gè)月聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)2例，對(duì)照組復(fù)發(fā)4例；第3個(gè)月聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)3例，對(duì)照組復(fù)發(fā)5例；第4個(gè)月聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)1例，對(duì)照組復(fù)發(fā)3例；第5個(gè)月聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)1例，對(duì)照組復(fù)發(fā)2例；第6個(gè)月聯(lián)合治療組未見復(fù)發(fā)，對(duì)照組復(fù)發(fā)1例。對(duì)2組總體復(fù)發(fā)率進(jìn)行比較，治療組復(fù)發(fā)率15.22%（7/46）；對(duì)照組復(fù)發(fā)率33.33%（15/45），2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.073，P=0.044），見圖 1。

圖1 聯(lián)合治療組與對(duì)照組有效率及復(fù)發(fā)率對(duì)照

2.3 CA患者與正常志愿者外周血IL-2比較 80例CA患者外周血IL-2為（7.11±2.41）KU/L，低于正常志愿者（9.78±2.44）KU/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后3個(gè)月復(fù)查，聯(lián)合治療組與對(duì)照組的IL-2分別為（9.01±1.93）KU/L、（8.58±1.72）KU/L，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。80例CA患者治愈60例，復(fù)發(fā)20例。治愈組 IL-2為（9.33±1.54）KU/L，高于復(fù)發(fā)組（7.17±1.66）KU/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。IL-2預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的曲線下面積（AUC）0.832,與8.95 KU/L為閾值，靈敏度71.7%,特異度80.0%。見圖2。

圖2 IL-2預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的曲線下面積（AUC）0.832，取8.95 KU/L為閾值，靈敏度71.7%，特異度80.0%

3 討論

CA為最常見的性傳播疾病之一，傳染性強(qiáng)而且容易復(fù)發(fā)。此類患者常常伴有性功能障礙、夫妻生活不和諧，影響家庭及社會(huì)穩(wěn)定。如何降低復(fù)發(fā)率是臨床面臨的難題[5-6]。CA復(fù)發(fā)與下列因素有關(guān)：①亞臨床感染；②免疫功能異常；③HPV病毒感染；④婚姻及安全性行為；⑤不良生活習(xí)慣及嗜好。本研究結(jié)果表明，單純CO2激光治療組（對(duì)照組）病變復(fù)發(fā)率較高，達(dá)33.33%，與文獻(xiàn)報(bào)道類似[7-9]，其原因是CO2激光只是一種物理治療方法，只能清除肉眼可見的病灶，不能發(fā)現(xiàn)隱性病灶及亞臨床感染。同時(shí)，對(duì)機(jī)體免疫功能沒有產(chǎn)生積極的影響，更不能有效根治病毒感染，因此不能降低復(fù)發(fā)率。而與對(duì)照組比較，聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)率降低了，同時(shí)筆者發(fā)現(xiàn)，無論是2個(gè)月，還是6個(gè)月，聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)率總是低于對(duì)照組，這說明中藥在治療過程中發(fā)揮了積極的作用。另外，隨訪記錄第2、3個(gè)月病灶復(fù)發(fā)率最高，隨著隨訪時(shí)間的延長，復(fù)發(fā)率呈下降趨勢(shì)，這說明，預(yù)防CA病灶復(fù)發(fā)的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)是2～3個(gè)月。

HPV感染與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)，特別是與細(xì)胞免疫功能關(guān)系密切，T細(xì)胞免疫系統(tǒng)及IL-2在HPV病毒的激活以及CA的發(fā)生、消退、復(fù)發(fā)方面起著重要的作用[10-12]。IL-2是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，是由活化的CD4+細(xì)胞產(chǎn)生的具有生物活性的細(xì)胞因子。該因子可促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化、成熟、增殖，是調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子，對(duì)機(jī)體病毒感染后免疫應(yīng)答具有重要作用。本研究結(jié)果表明，與正常志愿者比較，CA患者IL-2降低，提示CA的發(fā)生與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，CA患者細(xì)胞免疫功能下降，抗病毒免疫受到影響，不能有效清除HPV病毒。中藥聯(lián)合CO2激光治療后，外周血IL-2升高，提示免疫功能較前恢復(fù)。與對(duì)照組比較，IL-2增加的的更加顯著，更接近正常值，可能與中藥的藥理作用有關(guān)。治愈組與復(fù)發(fā)組比較，IL-2顯著高于復(fù)發(fā)組。細(xì)胞免疫功能低下是CA復(fù)發(fā)的重要因素，不能有效殺滅HPV病毒，導(dǎo)致HPV產(chǎn)生免疫逃逸，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)。而中藥聯(lián)合CO2激光治療，能夠有效增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，有效減少CA復(fù)發(fā)。

中醫(yī)認(rèn)為CA的發(fā)病與房事不潔、外染毒邪有關(guān)。CO2激光能夠使蛋白質(zhì)變性，凝固壞死，具有燒灼切割作用，能夠有效去除疣體。中藥蒼術(shù)祛風(fēng)除濕、燥濕健脾；黃柏清熱燥濕，解毒療瘡；茵陳清熱利濕、退黃；苡米清利濕熱，除風(fēng)濕；赤芍清熱涼血，活血祛瘀；皂角刺消腫托毒；板藍(lán)根、大青葉、蒲公英、蚤體清熱解毒，利尿散結(jié)；夏枯草清熱瀉火、清火明目；蜂房攻毒殺蟲，祛風(fēng)止痛；豬苓利尿治水腫；黃芪能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。以上藥物共奏解毒化瘀、清熱出濕。根據(jù)中醫(yī)理論，本中藥配方具有益氣養(yǎng)血、疏肝解郁、祛濕解毒、扶正固本的功效，在治療原發(fā)病灶的同時(shí)還能夠增強(qiáng)病人體抗力及免疫力，而人體免疫力提升有可能對(duì)HPV病毒產(chǎn)生影響并徹底清除，消除亞臨床感染及隱性感染，徹底消除CA的復(fù)發(fā)因素，從而降低CA復(fù)發(fā)率。

近年來有中醫(yī)藥對(duì)CA治療的少量報(bào)道，王兵等[13]報(bào)道中藥祛疣洗劑對(duì)CA安全有效，能夠降低復(fù)發(fā)率，治療組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；周艷等[14]外用中藥對(duì)112例CA患者熏蒸、坐浴，結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，能降低患者復(fù)發(fā)率。但是采用本中藥配方與CO2激光聯(lián)合治療的研究還未見報(bào)道，本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，探討中藥+CO2激光對(duì)CA的治療效果及復(fù)發(fā)率，對(duì)照組為單一CO2激光治療組。結(jié)果表明，2組之間有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果說明，聯(lián)合治療組能夠降低CA患者復(fù)發(fā)率，自制中藥在降低患者復(fù)發(fā)率方面具有積極的作用。

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