屈 濤 張 昕 李峻嶺 郝學志

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy of single-agenticotinib hydrochloride in patients with advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) with brain metastases.MethodsTwenty-two NSCLC patients with brain metastases from NSCLC admitted in our department from July 2013 to June 2017 were enrolled in this study.Retrospective analysis was conducted to evaluate the efficacy of oral icotinib in these patients.ResultsThe overall median progression-free survival (PFS)was 13.0 months (95% CI11.87～14.13),and the objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) were 40.9% and 100%,respectively.Subgroup analysis of PFS and ORR was conducted according to sex,smoking status,EGFR subtypes,and presence of previous treatment,showing no significant difference of PFS and ORR in these groups.ConclusionSingle-agent icotinib showed favorable efficacy as treatment for EGFR-mutated NSCLC with brain metastases.

【Keywords】 single-agenticotinib, EGFR, non-small cell lung cancer

中樞神經系統(tǒng)是晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者最常見的轉移部位之一，約20%～25%的晚期NSCLC患者就診時即出現腦轉移，約30%的NSCLC患者會在其病程中發(fā)生腦轉移[1～5]。與無腦轉移的患者相比，腦轉移患者預后更差。全腦放療、外科手術和立體定向放療是目前腦轉移患者的主要治療手段，但是這些治療手段均有其局限性，如認知功能損傷、適應癥人群等，且即使接受這些治療，患者依然會在6個月內發(fā)生顱內進展，如何控制腦轉移依然是臨床實踐中的一個重大挑戰(zhàn)。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR TKI)，如吉非替尼、厄洛替尼、鹽酸?？颂婺?、阿法替尼等，已廣泛應用于NSCLC的治療，其在EGFR突變陽性患者的療效已在多個大規(guī)模多中心三期研究中得到驗證。EGFR TKI治療EGFR突變的晚期NSCLC腦轉移患者的總反應率可達48.9%～87.8%，無進展生存期可達6.6～14.9個月[6]。本研究通過回顧性分析EGFR TKI治療EGFR敏感突變非小細胞肺癌腦轉移患者的臨床療效，為這部分患者的治療提供更多的證據支持，現報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選取我院門診2013年7月至2017年6月期間收治的非小細胞肺癌腦轉移患者22例，納入標準：經過組織學或病理學檢查證實晚期非小細胞肺癌；結合患者的癥狀、體征及影像學檢查(頭顱MRI和/或CT)；EGFR突變陽性(19 Del或21 L858R)；存在基于RECIST標準1.1的可測量病灶。22例患者中，中位年齡57歲(51～64歲)；男性8例，女性14例；所有患者均為IV期，7例患者存在吸煙史；一般狀況(PS)評分：0～1分21例，2分1例；均為腺癌；分別存在19Del和21L858R突變各11例；初治和復治患者分別為14例和8例。受試者基本臨床特征見表1。

1.2 治療 所有患者接受口服EGFR TKI鹽酸?？颂婺?凱美納，貝達藥業(yè)股份有限公司，杭州)治療，劑量為125mg，每日3次。患者持續(xù)服用該藥直到疾病進展、死亡或者出現不可耐受的不良反應。

表1 患者特征分析

1.3 療效評估 本研究主要療效觀察指標包括：①無進展生存期(progression-free survival，PFS)，定義為患者從服藥起直到疾病進展、死亡或者出現不可耐受的不良反應的時間。②腫瘤客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)：根據RECIST標準1.1將腫瘤緩解分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，PR和CR在可評價療效患者中所占比例即ORR；PR，CR和SD在可評價療效患者中所占比例即DCR。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據統(tǒng)計，以卡方檢驗對比患者臨床特點與其中位無進展生存期的相關性，當P<0.05時差異具有統(tǒng)計學差異。使用Kaplan-Meier生存函數計算評估并進行中位PFS分析，并采用Log-rank檢驗比較不同組別的PFS差異。

2.結果

22例接受鹽酸?？颂婺岚邢蛑委煹哪X轉移患者的中位無進展生存期為13.0個月(95%CI 11.87～14.13，圖1)。所有患者均可進行療效評估，9例患者出現PR，13例患者出現SD，鹽酸埃克替尼治療EGFR突變腦轉移患者的ORR和DCR分別為40.9%和100%。

圖1 總體PFS

將22例接受靶向治療的患者，根據性別、吸煙史、EGFR突變亞型、既往治療情況對其進行PFS和ORR的影響的分析，具體結果見表2、表3和圖2。

表2 臨床特征與PFS

表3 臨床特征與ORR

3.討論

腦轉移是晚期非小細胞肺癌治療中備受關注的問題之一，以放療為主的多學科綜合治療是腦轉移患者的主要治療方法，然而放療和化療均具有其局限性。全腦放療患者的生存期僅有6個月，且易發(fā)生認知功能損傷；由于血腦屏障的存在，化學藥物等大分子、親水性物質很難進入顱內發(fā)揮抗腫瘤作用。小分子靶向抗癌藥物的出現為腦轉移患者的治療帶來了新的選擇。

EGFR TKIs目前已廣泛應用于臨床，目前國內已有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、達可替尼和奧西替尼多個產品上市，涵蓋一代、二代和三代EGFR TKIs類藥物。一代EGFR TKI方面，一例病例報告采用PET/CT檢測同位素標記的厄洛替尼在EGFR突變患者體內的分布，結果顯示，厄洛替尼可通過血腦屏障，在腦轉移病灶中濃聚；臨床療效方面，腦轉移病灶明顯縮小[7]。根據一些小樣本研究結果，吉非替尼和厄洛替尼治療存在EGFR突變的晚期NSCLC腦轉移患者無進展生存期可達6.6～14.5個月[8～11]。阿法替尼是一種口服二代EGFR TKI，主要特點為不可逆的抑制EGFR-ErbB酪氨酸激酶受體。兩項隨機、對照、Ⅲ期研究LUX-Lung 3和LUX-Lung 6證實了阿法替尼作為一線治療在EGFR突變陽性NSCLC的療效[12,13]，一項基于這兩項Ⅲ期研究的亞組分析進一步證實了阿法替尼治療腦轉移患者同樣有效，與標準化療相比，阿法替尼可顯著延長EGFR突變陽性NSCLC腦轉移患者的PFS(8.2 vs 5.4個月；HR,0.50；P=0.0297)[14]。為了克服一代及二代EGFR TKIs的耐藥問題，可同時抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變的三代EGFR TKI應運而生，主要代表藥物為奧昔替尼。AURA研究中，奧希替尼在攜帶EGFR T790M突變的患者(n=127)療效顯著，ORR和DCR分別為61%和95%，中位PFS為9.6個月[15]?；贏URA研究的結果，一項Ⅱ期、開放、單臂AURA2進一步驗證了奧希替尼在EGFR-TKI治療失敗攜帶EGFR T790M突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者中作用，結果顯示，經獨立盲審中心評定的ORR為70%，中位緩解持續(xù)時間DoR和PFS分別為11.4和9.9個月[16]。Goss等進一步對腦轉移患者進行分析，結果顯示，基線經影像學確認存在可評估病灶的50例腦轉移患者中，顱內ORR和DCR分別為54%和92%，無論此前是否接受過腦部放療，均可觀察到顱內病灶緩解[17]。

鹽酸?？颂婺崾俏覈灾餮邪l(fā)的一代EGFR TKI，其Ⅲ期注冊臨床研究(ICOGEN)采用隨機、雙盲、對照臨床試驗設計，以吉非替尼250mg，1次/日為陽性對照，共入組399例化療后進展的晚期復發(fā)或轉移的ⅡB/Ⅳ期NSCLC患者，主要終點指標為PFS。結果顯示，鹽酸?？颂婺岬闹形籔FS為4.6個月，長于吉非替尼組3.4個月[18]。CONVINCE研究進一步證實了鹽酸?？颂婺嵩诔踔蜤GFR突變患者中的療效，該研究對照組患者接受培美曲塞/順鉑方案化療后，未進展的患者繼續(xù)接受培美曲塞單藥維持治療，鹽酸?？颂婺峤M與對照組的中位PFS分別為11.2和7.9個月，鹽酸?？颂婺犸@著優(yōu)于對照組[19]。腦轉移方面，鹽酸?？颂婺崧摵蟇BRT治療EGFR突變陽性患者的ORR可達51.2%～80%，顱內PFS為 11～18.9個月[20～22]。近期，廣東省腫瘤醫(yī)院吳一龍教授牽頭的一項大型的3期、隨機對照BRAIN研究發(fā)布了結果，該研究開創(chuàng)性地對比鹽酸埃克替尼單藥與全腦放療在EGFR突變NSCLC患者中的療效和安全性，與其他研究不同，受試者需要有3個及以上的腦轉移病灶，主要研究終點為顱內PFS。結果顯示，鹽酸?？颂婺峤M和化療組的顱內中位PFS分別為10.0和4.8個月，鹽酸埃克替尼組顯著優(yōu)于全腦放療組(HR 0.56，95% CI 0.36～0.90；P=0.014)[23]。

本研究結果顯示，鹽酸?？颂婺釂嗡幹委熗砥贓GFR突變NSCLC腦轉移患者具有較好的療效，PFS和ORR均與既往研究一致。性別、吸煙史、EGFR突變亞型、既往治療情況等對PFS和ORR均無明顯影響。盡管沒有統(tǒng)計學差異，但19Del突變患者的ORR高于21L858R突變患者的ORR(63.6% vs 18.2%)，由于本研究樣本量較小，EGFR突變亞型對療效的影響值得進一步探討。本研究由具有若干局限性，如回顧性設計和較小的樣本量，且未明確是否有顱內靶病灶、顱內病灶數量、顱外腫瘤負荷與整體腫瘤緩解情況的關系，未來仍需大樣本前瞻性研究進一步對這些問題進行探索。

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