阿爾茨海默病(Alzheimer’s diseases,AD)是一種老年群體發(fā)病率較高的神經(jīng)變性疾病,且其發(fā)病率呈不斷上升的趨勢。有研究對人工星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)在白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等因子的作用下,星形膠質(zhì)細(xì)胞會出現(xiàn)一定程度的凋亡、變性,并在嚴(yán)重情況下壞死,影響病人的認(rèn)知功能。因此對炎性因子的研究對于探究AD的發(fā)病及發(fā)展過程有著重要的意義[1]。痩素是一種分子量較低的蛋白質(zhì),其主要由脂肪組織分泌,在糖、脂肪的代謝過程中發(fā)揮了重要作用[2]。本文探究了AD病人瘦素、空腹血糖(FPG)、胰島素及炎性因子水平及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性,為明確AD的發(fā)病機(jī)制,及其臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年6月于我院治療的AD病人33例為觀察組,另選取同期體檢中心的健康體檢者31例為對照組。觀察組男20例,女13例;年齡61～84歲,平均(71.56±4.32)歲;病程2～12年,平均(4.67±1.43)年;對照組男19例,女12例;年齡63～80歲,平均(70.12±4.26)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合美國精神醫(yī)學(xué)會的《精神障礙診斷的統(tǒng)計手冊》第4版修訂本(DSM-IV-R)和美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會工作組(NINCDS-ADRDA)AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];(2)病人對此項研究清楚且簽署知情同意書;(3)無其他影響認(rèn)知功能的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)因感官功能障礙、語言表達(dá)、精神和認(rèn)知障礙而導(dǎo)致無法完成檢查的病人;(2)生活能力障礙無法進(jìn)行單獨(dú)檢測的病人。2組受試者年齡、性別等基本資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 采用簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)進(jìn)行癡呆程度評定,分?jǐn)?shù)27～30分為正常,<27分為認(rèn)知功能障礙,其中21～26分為輕度癡呆,10～20分為中度癡呆,0～9分為重度癡呆。炎性因子檢測:研究對象禁食12 h后,晨起空腹抽取靜脈血5 mL于生化管中。標(biāo)本常溫下3000 r/min離心10 min,取上清液1 mL于-80 ℃冰凍保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測炎性因子水平,嚴(yán)格按照試劑盒(購買自瑞士Bachem公司)說明書進(jìn)行操作,檢測項目包括瘦素、IL-1β、IL-6、TNF-α、α1-抗糜蛋白酶(ACT)。采用羅氏電化學(xué)發(fā)光法測定胰島素含量,胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×胰島素/22.5,采用葡萄糖氧化酶法測定FPG。

2 結(jié)果

2.1 2組MMSE評分比較 觀察組MMSE評分為(22.12±3.21)分,顯著低于對照組評分[(28.32±1.04)分],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

2.2 2組血清炎性因子水平比較 觀察組血清IL-1β、IL-6、TNF-α、ACT等炎性因子水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3 2組FPG、胰島素、HOMA-IR及血清瘦素水平比較 觀察組FPG、胰島素、HOMA-IR水平與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),血清瘦素水平顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.4 各指標(biāo)與MMSE評分相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示,MMSE評分與血清IL-6、ACT,FPG水平呈負(fù)相關(guān)(r=-2.534、-0.254、-0.375,P<0.05);與IL-1β、TNF-α、胰島素、HOMA-IR無相關(guān)性(r=3.435、2.093、2.564,2.675,P>0.05);與瘦素呈正相關(guān)(r=0.453,P<0.05)。見表3。

表1 2組血清炎性因子水平比較

表2 2組FPG、胰島素、HOMA-IR及血清瘦素水平比較

表3 各指標(biāo)與MMSE評分相關(guān)性分析

3 討論

AD主要臨床表現(xiàn)為病人的認(rèn)知功能下降,大部分病人出現(xiàn)了各種精神癥狀和行為障礙,無法獨(dú)立生活。這種疾病最初是1907年德國醫(yī)學(xué)家阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)的,隨后以其名字進(jìn)行疾病命名。隨著我國逐漸進(jìn)入老齡化階段,AD發(fā)病人數(shù)也在不斷增多,對病人的生活質(zhì)量和家庭都造成了一定影響。已有研究稱糖代謝障礙與AD的發(fā)生有一定相關(guān)性,糖代謝異常與疾病的關(guān)系可能與高血糖產(chǎn)生的直接毒性有關(guān),另外低血糖對大腦的能量供應(yīng)有一定的影響,胰島素的合成分泌量以及胰島素抵抗均會影響到糖代謝[4]。

IL-1是一種常見的多功能免疫調(diào)節(jié)因子,其在多種細(xì)胞中均存在,在表達(dá)時需要利用活化T細(xì)胞上的一些黏附分子,對其他炎性因子的表達(dá)起到誘導(dǎo)作用,并在此基礎(chǔ)上生成了多種類型的炎癥反應(yīng)鏈。有研究認(rèn)為,AD病人腦中IL-1表達(dá)量上升會促進(jìn)軸突大量生長,進(jìn)而誘發(fā)老年斑的形成,這能促進(jìn)乙酰膽堿酯酶的表達(dá)[5]。對AD病人腦中IL-1表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn),AD病人腦內(nèi)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌出的IL-1可以達(dá)到同齡健康對照組的30倍[6]。TNF-α是一種很重要的細(xì)胞因子,一定條件下其會表現(xiàn)出毒性,誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞分泌出花生四烯酸、一氧化氮之類的毒素,并促進(jìn)炎性因子的合成,同時對細(xì)胞內(nèi)鈣離子的平衡產(chǎn)生一定的影響[7]。本研究結(jié)果顯示,AD病人血清TNF-α含量都較對照組高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,但相關(guān)性分析結(jié)果顯示MMSE評分與血清TNF-α含量無相關(guān)性。這一結(jié)果說明TNF-α與AD的發(fā)病存在一定的關(guān)系,但與病人的認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度無相關(guān)性[8]。ACT是一種重要的血清糖蛋白,能夠在大腦中合成,這種蛋白主要是由腦部的星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的,在炎性反應(yīng)的作用下,血清ACT含量會在短時間內(nèi)迅速上升。有研究證明,ACT在AD病人的老年斑中含量很高,且受到老年斑中的β-淀粉樣蛋白(Aβ)的影響[9]，這種糖蛋白可以誘導(dǎo)Aβ聚集成纖絲狀,據(jù)此可以判斷其參與了AD的發(fā)生和發(fā)展過程[10]。

腦內(nèi)葡萄糖代謝障礙可能會導(dǎo)致AD,且通過FDG-PET研究發(fā)現(xiàn),在癡呆前很長一段時間,能夠明顯看到頂葉、額顳區(qū)域的糖類代謝出現(xiàn)異常[11]。本研究結(jié)果表明，2組的胰島素及HOMA-IR水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。不過有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病早期病人的頂顳葉、額葉等區(qū)域的葡萄糖代謝水平明顯下降,且下降程度與HOMA-IR具有一定的聯(lián)系,由此判斷HOMA-IR與AD的發(fā)病有一定的聯(lián)系[12]。不過本次尚未發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與AD發(fā)病之間存在明顯關(guān)系,其原因可能在于本研究病人具有較長的病史,胰島素抵抗致AD的窗口期已經(jīng)過去[13]。有研究對3000例無AD的健康人員進(jìn)行隨訪研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD發(fā)生率為7.45%,進(jìn)一步對這些病人研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗對AD的影響只出現(xiàn)在發(fā)病的前3年,之后不會產(chǎn)生影響[14]。已有研究證明瘦素可以激活腺苷酸活化蛋白激酶的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,降低Tau蛋白磷酸化水平,促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞進(jìn)一步分裂增殖,對AD有一定的保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示MMSE評分與瘦素水平呈正相關(guān),證明AD病人瘦素水平的降低與認(rèn)知功能降低有一定的關(guān)系[15]。

綜上所述,AD病人外周血中IL-1β、IL-6、TNF-α、ACT等炎性因子與其發(fā)病有密切的關(guān)系,可能是其對應(yīng)的致病因子。血清IL-6、ACT含量會影響病人的認(rèn)知功能,瘦素、FPG水平也會影響AD的發(fā)生,可能與瘦素及胰島素的調(diào)節(jié)功能異常有關(guān)。

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