李 姍

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032)

微血管病變目前被認為是2型糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為35.5%～78.2%[1]。在糖尿病引起的微血管病變中，糖尿病腎病(DN)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是最為常見的2種微血管病變，其中DN是引起終末期腎病最常見的病因，DR則是致盲的四大疾病之一。糖尿病微血管病的發(fā)病機制除了與糖代謝紊亂直接相關(guān)外，氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮細胞增殖以及高凝狀態(tài)也是引起糖尿病微血管病的重要始動因素及病理生理環(huán)節(jié)[2-3]，因此，如何抑制并阻斷此類病理生理環(huán)節(jié)，從而控制并逆轉(zhuǎn)糖尿病微血管病病情發(fā)展，改善DN和DR患者腎臟、視網(wǎng)膜功能，改善其預(yù)后就顯得十分關(guān)鍵。目前，臨床中關(guān)于糖尿病微血管病的治療多采用西醫(yī)常規(guī)治療，如給予控制血糖、血脂、擴張血管、改善微循環(huán)、營養(yǎng)組織細胞等措施，但療效未能達到預(yù)期。近些年，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)治療2型糖尿病合并微血管病變獲得了諸多臨床醫(yī)師的認可。本研究觀察了自擬益氣養(yǎng)陰祛瘀湯輔助西藥治療2型糖尿病合并微血管病變的療效及對血漿8-異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、D-二聚體的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年1月—2016年12月我院收治的140例2型糖尿病合并微血管病變患者為研究對象，診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)， 其中DN 78例，DR 62例；DN患者尿微量白蛋白排泄率(UAER)為20～200 μg/min；DR患者均為Ⅰ～Ⅲ期(單純型視網(wǎng)膜病變)；患者簽署知情同意書。排除1型糖尿病者，嚴重的心、肝、腎功能障礙者，Ⅳ～Ⅵ期增生性視網(wǎng)膜病變者，惡性腫瘤、認知功能障礙、精神障礙、感染性疾病、血液病、糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺疾病、急性腦血管疾病者，對試驗藥物及其輔料等過敏者。將140例納入研究的患者隨機數(shù)分為2組：觀察組70例，男39例，女31例；年齡48～78(58.8±10.8)歲；病程6～14(8.4±1.2)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(23.6±2.0)kg/m2；DN 38例，DR 32例。對照組70例，男41例，女29例；年齡50～79(59.2±9.2)歲；病程7～16 (9.4±1.5)年； BMI(23.7±2.3)kg/m2;DN 40例，DR 30例。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組按照《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中相關(guān)原則給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括糖尿病飲食控制、合理運動、戒煙戒酒、降糖、降脂、擴張血管、改善微循環(huán)等，控制空腹血糖(FPG)<6.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%；觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予自擬益氣養(yǎng)陰祛瘀湯治療，方劑組成：黃芪30 g、熟地黃20 g、丹參20 g、麥冬20 g、天花粉15 g、山茱萸15 g、山藥15 g、葛根12 g、紅花12 g、人參10 g、三七8 g、水蛭6 g，每日1劑，加水濃煎500 mL，分2次溫服。2組療程均為12周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血糖指標(biāo) 觀察2組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)FPG、2hPG 、HbA1c和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)變化情況。

1.3.2DN、DR患者腎功能、視網(wǎng)膜相關(guān)指標(biāo) ①DN患者腎功能相關(guān)指標(biāo)：包括血清胱抑素C (CysC)、尿液尿微量白蛋白排泄率(UAER)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平，血清CysC測定采用免疫比濁法，β2-MG、UAER測定采用貝克曼BXC600全自動生化分析儀。②DR患者視網(wǎng)膜相關(guān)指標(biāo)：包括視力、眼底、視野、熒光素眼底血管造影等情況，確定患者的黃斑厚度、出血斑面積、視野灰度值；其中黃斑厚度采用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)儀(上海蔡司光學(xué)儀器國際貿(mào)易有限公司生產(chǎn))測定，出血斑面積利用數(shù)字眼底造影檢查儀(購自重慶康華瑞明科技股份有限公司，型號ASP-CER)測定，視野灰度值采用投射視野檢查儀(重慶康華瑞明科技股份有限公司生產(chǎn)，型號ASP-T00) 測定。

1.3.3DN、DR患者腎臟、視網(wǎng)膜血流動力學(xué) 采用美國GE公司生產(chǎn)的型號為LOGIQ e 彩色多普勒超聲診斷儀檢測治療前后DN、DR患者腎臟、視網(wǎng)膜血流動力學(xué)指標(biāo)腎錐體間葉間動脈、視網(wǎng)膜中央動脈收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期最低流速(EDV)、阻力指數(shù)(RI)。

1.3.4臨床療效 ①DN治療療效。顯效：UAER顯著降低，且<20 μg/min；有效：UAER有所降低，但仍維持在20～200 μg/min；無效或惡化：UAER>200 μg/min[5]；顯效+有效為總有效。②DR治療療效：參照文獻[6]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評定。視力提高2行及以上則評定為視力提高，如果視力減少2行或以上評定為下降，兩者之間評定為穩(wěn)定，提高+穩(wěn)定為總有效。

1.3.5血漿8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚體水平 抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定8-iso-PGF2、VEGF水平，采用貝克曼BXC600全自動生化分析儀測定D-二聚體水平。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血糖指標(biāo)比較 2組治療后FPG、2hPG、HbA1c 和HOMA-IR水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血糖指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05，②與對照組比較，P<0.05。

2.22組中DN患者的腎功能、腎臟血流動力學(xué)指標(biāo)比較 2組中DN患者治療后血清CysC及尿液UAER、β2-MG、PSV、EDV、RI均顯著改善(P均<0.05)，觀察組改善情況明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組中DR患者視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較 2組中DR患者治療后黃斑厚度、出血斑面積、視野灰度值、PSV、EDV、RI均顯著改善(P均<0.05)，觀察組改善情況明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組中DN患者治療前后腎功能、腎臟血流動力學(xué)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05，②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組中DR患者視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05，②與對照組比較，P<0.05。

2.4DN、DR治療療效比較 觀察組中DN、DR治療有效率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4、表5。

表4 2組中DN治療療效比較 例(%)

表5 2組中DR治療療效比較 例(%)

2.52組治療前后血漿8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚體水平比較 2組治療后血漿8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚體水平均顯著降低(P均<0.05)，觀察組上述指標(biāo)均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后血漿8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚體水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05，②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展以及人群生活方式的轉(zhuǎn)變，糖尿病的患病率近些年呈現(xiàn)高發(fā)狀態(tài)，已經(jīng)成為危害人類身體健康最常見的社會公共衛(wèi)生問題之一。糖尿病微血管病作為糖尿病患者最重要的慢性并發(fā)癥，臨床上主要包括DN、DR，如果不及時治療則患者可進展為終末期腎病或失明，對患者生活質(zhì)量和預(yù)后產(chǎn)生嚴重影響。糖尿病微血管病發(fā)病的病理生理機制最基本的環(huán)節(jié)為糖代謝異常，長期的高血糖能夠引起蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化，此類糖基化蛋白能夠引起腎臟、視網(wǎng)膜細動脈、微動脈損害，導(dǎo)致其管壁硬化，狹窄或痙攣，血管通透性增加，血管基底膜的增厚，引起DN或DR[7]。對糖尿病微血管病患者進行實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)諸多異?，F(xiàn)象，如DN患者可出現(xiàn)反映早期腎功能損傷的指標(biāo)血清CysC、尿液UAER、β2-MG水平顯著增高[8]，DR患者則表現(xiàn)為部分黃斑水腫增厚、視網(wǎng)膜眼底不同程度的出血、視力降低等。采用彩色多普勒超聲診斷儀對此類患者進行腎臟、視網(wǎng)膜血流動力學(xué)檢測可發(fā)現(xiàn)，反映腎臟、視網(wǎng)膜微循環(huán)血流狀態(tài)的腎錐體間葉間動脈、視網(wǎng)膜中央動脈的PSV、EDV均顯著降低，RI顯著升高[9]。

糖尿病微血管病變的發(fā)病機制一直是臨床關(guān)注的重點，除了自身糖代謝異常外， 8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚體在糖尿病的發(fā)病及其并發(fā)癥的發(fā)生中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。8-iso-PGF2α是一種細胞膜中酯化的花生四烯酸經(jīng)過自由基催化后裂解產(chǎn)生的前列腺素衍生物，是公認的反映機體氧化應(yīng)激反應(yīng)以及脂質(zhì)過氧化損傷的生化標(biāo)記物，其水平越高則表示機體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)程度越強，微血管損傷程度越重，糖尿病以及并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險越高[10]。VEGF則是一種強力的血管內(nèi)皮細胞增殖及血管通透因子，由于糖尿病存在炎性反應(yīng)以及高血糖，引起血管內(nèi)皮細胞受損，VEGF合成增加，可導(dǎo)致血管壁通透性增加，血管內(nèi)細胞增殖，內(nèi)膜增厚，管腔狹窄，導(dǎo)致腎臟或視網(wǎng)膜血流動力學(xué)異常，引起蛋白尿或視網(wǎng)膜出血水腫[11]。D-二聚體則是一種反映機體纖溶系統(tǒng)紊亂以及高凝狀態(tài)的生化標(biāo)記物，是糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要病理生理環(huán)節(jié)，由于糖尿病患者機體內(nèi)糖代謝異常，血小板激活，引起凝血及纖溶系統(tǒng)改變，D-二聚體顯著增高，患者機體處于“黏、聚、稠”等病理狀態(tài)，可嚴重影響周圍組織的血液供應(yīng)及微循環(huán)，長期存在可引起腎臟、視網(wǎng)膜血管的結(jié)構(gòu)和功能異常，引起糖尿病微血管病變[12]。

祖國醫(yī)學(xué)將糖尿病歸屬于“消渴”“水腫”“虛勞”的范疇，并認為該病的基本病理環(huán)節(jié)為消渴日久、陰虛燥熱，血瘀等貫穿于疾病的整個病理生理過程?，F(xiàn)代中學(xué)家認為“氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)”是糖尿病微血管病變的基本病機，此類患者消渴日久，腎陰虧耗，導(dǎo)致臟腑陰陽氣血失調(diào)虛衰，而發(fā)此病。治療方面應(yīng)當(dāng)采用益氣養(yǎng)陰、消癥通絡(luò)、活血化瘀的治療策略。鑒于以上理論，本研究采用了自擬益氣養(yǎng)陰祛瘀湯治療，該方劑以“活血化瘀，益氣養(yǎng)陰”為大法，方劑中熟地黃滋陰補陽，健脾益腎；山藥益脾陰；山茱萸滋肝陰；黃芪、人參健脾培補后天；天花粉、葛根、麥冬養(yǎng)陰生津；三七、丹參、紅花通經(jīng)活絡(luò)，活血化瘀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，丹參所含的丹參酮能夠提高細胞內(nèi)CAMP 濃度，激活腺苷環(huán)化酶，降低Ca2+內(nèi)流，從而起到抑制血管收縮痙攣、舒張血管平滑肌細胞，減輕外周血管阻力，擴張血管，增加組織血供，改善組織微循環(huán)的功效[13]。丹參亦能夠抗炎抗氧化，通過抑制氧自由基生成，抑制炎性因子釋放，從而發(fā)揮改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血糖的療效[14-15]。紅花則能夠抑制血栓素A2(TXA2)合成，抗血小板黏附聚集，降低血液黏稠度，抑制氧自由基生成和中性粒細胞激活、從而抑制炎性反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化損害，發(fā)揮保護血管內(nèi)皮細胞以及重要臟器功能的作用[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血糖指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對照組；2組中DN患者血清CysC、尿液UAER、β2-MG水平和DR患者黃斑厚度、出血斑面積、視野灰度值均顯著降低，且觀察組上述指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組；2組中DN、DR患者的腎臟血流動力學(xué)、視網(wǎng)膜血流動力學(xué)參數(shù)PSV、EDV均顯著升高，RI降低，且觀察組上述參數(shù)改善情況均優(yōu)于對照組；觀察組中DN、DR治療有效率均高于對照組；2組治療后血漿8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚體水平均顯著降低，觀察組上述指標(biāo)均明顯低于對照組。提示在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，采用自擬益氣養(yǎng)陰祛瘀湯輔治能夠顯著調(diào)節(jié)血糖代謝異常狀態(tài)，保護受損的腎臟及視網(wǎng)膜功能，并調(diào)節(jié)以上臟器的血流動力學(xué)，從而逆轉(zhuǎn)或延緩病情發(fā)展，其機制可能與降低血漿8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚體水平有關(guān)。

[參考文獻]

[1] 張曉會,趙偉,鄭曉,等. 中性粒細胞與淋巴細胞比值與2型糖尿病微血管病變的相關(guān)性研究[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2014,30(9):752-754

[2] 龍艷,蘇珂,彭鷹,等. 血糖波動與氧化應(yīng)激對2型糖尿病微血管病變的影響[J]. 中華老年心腦血管病雜志,2014,16(2):147-150

[3] 張杰,劉賽. 2型糖尿病微血管病變與血糖波動和氧化應(yīng)激之間的關(guān)聯(lián)性研究[J]. 現(xiàn)代診斷與治療,2015,26(8):1709-1711

[4] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中國糖尿病雜志,2014,22(8):14-18

[5] 中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會. 糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)[J]. 上海中醫(yī)藥雜志，2007，41(7)：7-8

[6] 中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病分會. 糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)[J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，6(7)：632-635

[7] 劉靖芳,湯旭磊,成建國,等. 2型糖尿病合并微血管病變患者相關(guān)危險因素分析[J]. 廣東醫(yī)學(xué),2013,34(17):2660-2663

[8] 沈漪萍,昌濤. HbA1c聯(lián)合血清α1-MG、β2-MG檢測在糖尿病早期腎功能損害診斷中的價值探討[J]. 中國實驗診斷學(xué),2016,20(11):1875-1877

[9] 蔡菊芳,黃明龍,王少峰,等. 彩超對糖尿病腎血流動力學(xué)改變的觀察分析[J]. 中華全科醫(yī)學(xué),2012,10(6):954-955

[10] 文立華. 胰島素和二甲雙胍治療對2型糖尿病患者iso-PGF2α與Hs-CRP的影響[D]. 天津：天津醫(yī)科大學(xué),2012

[11] 孫衛(wèi)華,張曉梅,李曉麗,等. Hcy、Cys C和VEGF與2型糖尿病微血管病變的關(guān)系研究[J]. 中華全科醫(yī)學(xué),2014,12(10):1547-1549

[12] 朱蘇蘭,魯陳,何瑩,等. 血Hcy、D-二聚體聯(lián)合檢測在2型糖尿病微血管早期病變診斷中的應(yīng)用價值研究[J]. 現(xiàn)代診斷與治療,2015,26(17):4010-4011

[13] 李建恒,喬亞君,侯力峰,等. 丹參脂溶性有效成分丹參酮研究進展[J]. 河北大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版,2015,35(2):217-224

[14] 吳勝,蔡雙鵬,李小楓,等. 丹參酮Ⅰ對2型糖尿病ICR小鼠抗糖作用的研究[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2016,51(9):1286-1291

[15] 饒鼎鼎. 丹參川芎嗪對糖尿病視網(wǎng)膜病變患者眼底微循環(huán)及血流動力學(xué)的影響[J]. 江西醫(yī)藥，2014，49(12)：1464-1465

[16] 朱莉紅. 紅花藥理分析及臨床應(yīng)用分析[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2016,10(16):286-287

[17] 楊收平，李海英. 丹紅注射液治療2型糖尿病微血管病變患者血清中vaspin、ET、CGRP的變化及臨床意義[J]. 中國醫(yī)師雜志，2013，15(5)：669-671