張學(xué)艷，樊峰萍，苑聰聰，張 麗，趙曉紅，周 瑾

(河北省保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000)

腦小血管病(CSVD)是指不同病因引起的主要累及顱內(nèi)小動脈、微動脈、前毛細(xì)血管及小靜脈的一組病變，臨床表現(xiàn)主要包括靜灶性腦梗死(無癥狀性腦梗死)、各種腔隙綜合征、認(rèn)知功能障礙等，其影像學(xué)表現(xiàn)包括腔隙性腦梗死(LI)、腦白質(zhì)變性(WML)、腦微出血(CMB)、血管周圍間隙擴(kuò)大(VRS)。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的迅猛發(fā)展，磁共振新序列的產(chǎn)生(如SWI)及神經(jīng)影像檢查在人群中的普及和廣泛應(yīng)用，使CSVD檢出率也大大提高。當(dāng)前CVSD在腦血管病中占據(jù)重要地位，已成為國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。近年來CVSD中LI、WML、CMB的臨床重要性越來越引起臨床關(guān)注，尤其是其與認(rèn)知功能的關(guān)系方面，越來越多的報(bào)道顯示三者均與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，目前CSVD被認(rèn)為是導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)的重要原因之一[1]，而VCI是僅次于阿爾茲海默病(AD)導(dǎo)致老年人認(rèn)知功能障礙的重要因素。在AD人群中，CSVD患病率占30%，其發(fā)病率之高、危害之大，越來越引起業(yè)內(nèi)人士的高度關(guān)注。2008年第六屆世界卒中大會及歐洲卒中會議提出“小卒中，大麻煩”的論點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)早期識別和防治VCI的重要性[2]。LI、WML、CMB、VRS均可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，它們既可單獨(dú)存在，也可同時(shí)存在，當(dāng)同時(shí)存在時(shí)其相互作用可進(jìn)一步加重認(rèn)知功能損害。本研究分析了CSVD影像學(xué)表現(xiàn)與VCI之間的關(guān)系及CVSD相關(guān)危險(xiǎn)因素，旨在為CSVD所致的VCI的早期預(yù)測診斷及防治提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2013年3月—2014年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的CSVD患者60例，入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～80歲，腦梗死發(fā)病10 d～6個(gè)月；符合LI綜合征臨床表現(xiàn),但不伴有失語或意識障礙；腦MRI符合LI改變；頸部血管狹窄<50%；發(fā)病前無精神病史，無情緒障礙；簽署知情同情書。排除難控性高血壓(持續(xù)血壓≥220/120 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)者；有心房纖顫病史者；半年內(nèi)心肌梗死病史者；頸部血管狹窄>50%者；其他病因腦梗死如動脈夾層、Moyamoya病、血管炎、CADASIL、FABRY和線粒體腦肌病者；有嚴(yán)重肝、腎疾病或惡性腫瘤者；有腦出血病史者；活動性出血性疾病者；嚴(yán)重出凝血障礙者。另選20例年齡40～80歲，經(jīng)影像學(xué)檢查無異常的正常人為對照組。

1.2研究方法 對入選者進(jìn)行一般資料收集，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、受教育年限，既往有無高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中等病史及心腦血管病家族史。將經(jīng)MRI+MRA+DWI+SWI證實(shí)的CVSD患者按具體病情分為單純LI組、LI+WML組、LI+CMB組、LI+WML+CMB組，統(tǒng)計(jì)各組蒙特爾認(rèn)知評估量表(MoCA)、簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分,并與對照組進(jìn)行比較，分析各組MMSE評分與MoCA評分相關(guān)性，采用Logistic回歸模型分析LI+WML+CMB組與對照組相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1.2.1影像學(xué)檢查方法 入選者均采用GE Signa 3.0T EXCITE HDMR系統(tǒng)，NV8通道頭顱線圈進(jìn)行檢查，DWI和SWI圖像后處理在ADW 4.2工作站上進(jìn)行。病灶判斷標(biāo)準(zhǔn):由一名專業(yè)中樞組影像科醫(yī)師閱片，LI多分布在半卵圓區(qū)、側(cè)腦室旁白質(zhì)、內(nèi)囊、基底節(jié)、丘腦、腦干等部位，影像學(xué)表現(xiàn)為T1W1為低信號、T2W1為高信號、直徑小于15 mm的腔隙灶；WML為腦白質(zhì)區(qū)的片狀T2WI或FLAIR高信號、T1WI偏低信號，邊界模糊；CMB在磁共振梯度回波成像(GRE)或磁敏感加權(quán)成像(SWI)序列上表現(xiàn)為2～10 mm的小灶樣、圓形、卵圓形、性質(zhì)均一的低信號且周圍無水腫。

1.2.2神經(jīng)心理功能評價(jià)方法 由1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師經(jīng)過培訓(xùn)后對研究對象進(jìn)行MoCA、MMSE評估, 評估環(huán)境需保持安靜，僅測試者與研究對象兩人進(jìn)行，量表評定時(shí)間間隔應(yīng)超過30 min，每個(gè)量表用時(shí)約10 min，測試由一人獨(dú)立完成。MMSE量表包括定向力(10分)、記憶力(3分)、注意力和計(jì)算力(5分)、回憶能力(3分)、語言能力(9分)五部分內(nèi)容。判定標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知功能障礙,最高分為30分，分?jǐn)?shù)27～30分為正常，分?jǐn)?shù)<27分為認(rèn)知功能障礙。②癡呆劃分標(biāo)準(zhǔn),文盲≤17分，小學(xué)程度≤20分，中學(xué)程度(包括中專)≤22分，大學(xué)程度(包括中專)≤23分。③癡呆嚴(yán)重程度分級,MMSE評分≥21分為輕度，10～20分為中度，≤9分為重度。MoCA量表包括視空間及執(zhí)行能力(5分)、命名(3分)、注意力(3分)、計(jì)算力(3分)、語言(3分)、抽象(2分)、延遲回憶(5分)、定向力(6分)8項(xiàng)，如受教育年限≤12年則加1分，最高分30分，≥26分為正常。

1.2.3危險(xiǎn)因素評估及定義 高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)2次在非同一天測量血壓收縮壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或卒中后2周血壓仍≥140/90 mmHg。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或餐后血糖≥11.1 mmol/L，或葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血紅蛋白≥6.5%。高血脂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：總膽固醇≥6.22 mmol/L，或高三酰甘油≥2.26 mmol/L，或低密度脂蛋白≥4.14 mmol/L，或受試者報(bào)告的經(jīng)醫(yī)生診斷的高血脂癥。吸煙史定義為吸煙量≥10支/d，≥20年，或≥20支/d，≥10年；嗜酒史定義為乙醇攝入量≥60 g/d。

2 結(jié) 果

2.1CVSD各組與對照組一般資料比較 CVSD各組除高血壓和腦卒中次數(shù)與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(P均<0.05)，其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 CVSD各組與對照組一般資料比較

注：性別女=0，男=1；吸煙、飲酒、高血壓、高血脂、高Hcy血癥、冠心病、糖尿病、家族史無=0，有=1；①與對照組比較，P<0.05。

2.2CVSD各組與對照組MMSE評分和MoCA評分比較 單純LI組、LI+WML組、LI+CMB組、LI+WML+CMB組MMSE評分和MoCA評分均明顯低于對照組(P均<0.05),且單純LI組、LI+WML組、LI+CMB組間MMSE評分和MoCA評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但3組均明顯高于LI+WML+CMB組(P均<0.05)。見表2。

2.3CVSD各組不同等級認(rèn)知功能障礙情況 4組均以輕度認(rèn)知功能損害為著，LI組、LI+WML組、LI+CMB組輕度認(rèn)知功能損害發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但3組均明顯低于LI+WML+CMB組(P<0.05)。見表3。

表2 CVSD各組與對照組MMSE評分和MoCA評分比較分)

注：①與對照組比較，P<0.05；②與LI+WML+CMB組比較，P<0.05。

表3 CVSD各組不同等級認(rèn)知功能障礙情況比較 例(%)

注：①與LI+WML+CMB組比較，P<0.05。

2.4CVSD各組及對照組MMSE評分中各項(xiàng)目評分比較 CSVD各組時(shí)間定向、注意計(jì)算、語言理解及圖像描述評分均明顯低于對照組(P均<0.05)，LI+CMB組、LI+WML+CMB組短程記憶評分和LI+WML組、LI+WML+CMB組語言表達(dá)評分明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

2.5MMSE評分與MoCA評分相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示，LI組、LI+WML組、LI+CMB組、LI+WML+CMB組、對照組MMSE評分與MoCA評分均呈正相關(guān)(r=0.915,0.677,0.893，0.871,0.572,P<0.05)。

表4 CVSD各組及對照組MMSE評分中各項(xiàng)目評分比較分)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.6LI+WML+CMB組與對照組相關(guān)危險(xiǎn)因素Logistic回歸模型分析顯示，高血壓(P=0.009,OR=31.087)、糖尿病(P=0.049,OR=16.849)與CSVD密切相關(guān)。見表5。

表5 LI+WML+CMB組與對照組相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸模型多因素分析

3 討 論

隨著人口老齡化的到來， VCI作為繼AD之后的第二大癡呆類型越來越引起人們的重視，而CSVD在VCI的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，其中約一半的VCI是由CSVD引起的[3]。因CSVD起病隱襲，過去人們只重視由其引起的軀體癥狀，忽視了CSVD也是引起VCI的重要因素，導(dǎo)致VCI的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。CSVD多指腦小動脈及微動脈的血管病變，微小動脈是指直徑在30～800 μm(多數(shù)在100～400 μm)、沒有側(cè)枝吻合的解剖終末動脈，此類動脈病變病理學(xué)表現(xiàn)多為纖維素樣或淀粉樣變性、出血、閉塞等，并不是動脈粥樣硬化。CSVD引起腦實(shí)質(zhì)損害的機(jī)制非常復(fù)雜，現(xiàn)在仍不十分明確。Greenberg等[4]研究認(rèn)為在各種危險(xiǎn)因素及遺傳因素作用下，導(dǎo)致小血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞，引發(fā)小血管疾病，使腦血流量降低、少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡、血腦屏障破壞以及炎癥反應(yīng)，從而引起一系列的病理改變；此外腦小動脈及微動脈大多為終末動脈，不與其他動脈形成吻合，很容易出現(xiàn)低灌注和缺血性損傷，影響與神經(jīng)細(xì)胞的物質(zhì)能量交換，導(dǎo)致相應(yīng)腦組織持續(xù)緩慢性損傷，逐步造成認(rèn)知功能障礙[5]。

目前CSVD尚無規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因現(xiàn)有的影像學(xué)技術(shù)不能在活體組織中觀察到顱內(nèi)小血管，且病理資料難以獲得，CSVD的診斷主要依靠其定義、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示單純LI組、LI+WML組、LI+CMB組、LI+WML+CMB組均有認(rèn)知功能障礙發(fā)生，且以輕中度認(rèn)知功能障礙為主，其中LI+WML+CMB組最為顯著，認(rèn)知功能損害主要以語言理解、言語表達(dá)及圖像描述等執(zhí)行功能損害為重，其次計(jì)算、記憶力也有一定程度下降。說明LI、WML、CMB、VRS均可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，它們既可單獨(dú)存在，也可同時(shí)存在，當(dāng)同時(shí)存在時(shí)，其相互作用可進(jìn)一步加重認(rèn)知功能損害。

LI多分布在半卵圓區(qū)、側(cè)腦室旁白質(zhì)、內(nèi)囊、基底節(jié)、丘腦、腦干等部位，在CT上呈低密度，在磁共振T1加權(quán)像為低信號，且與腦脊液影像非常接近，在液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)上呈邊緣高信號環(huán)影，可區(qū)別于VRS。影像學(xué)的LI直徑在DWI上為3～20 mm的高信號病灶；病理學(xué)的LI最大直徑定義為15 mm，而最小直徑的標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識，研究多選擇的病灶界值是3 mm，必須強(qiáng)調(diào)的是LI不能等同于CSVD。CSVD主要累及顱內(nèi)細(xì)小動脈，其病理改變并非動脈粥樣硬化，影像上可表現(xiàn)為LI。但并非所有LI都是CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)，其中的病因及發(fā)病機(jī)制不同，部分LI的病因是由大動脈粥樣硬化血栓形成致血管狹窄及遠(yuǎn)端低灌注或心源性/動脈-動脈微栓子栓塞所致。LI作為腦梗死的一種常見類型，主要是由高血壓、糖尿病等因素導(dǎo)致腦內(nèi)小動脈的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，腦血流自動調(diào)節(jié)機(jī)制受損，最終引發(fā)腦梗死。其特點(diǎn)為梗死體積小、多發(fā)，可在沒有明顯神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征情況下出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能障礙[6]。LI的部位與VCI關(guān)系密切，如內(nèi)囊后角的病灶與執(zhí)行功能受損相關(guān)聯(lián)，額葉的病灶與記憶障礙及執(zhí)行功能、編碼、管理信息功能障礙相關(guān)聯(lián)；枕葉腔隙灶與視覺障礙相關(guān)；顳葉病灶與記憶、語言、聽覺及情感障礙相關(guān)；丘腦前部的病灶與遺忘相關(guān)聯(lián)。研究表明，LI的數(shù)目、體積、部位在癥狀性腦卒中中是處理速度及執(zhí)行功能損害的獨(dú)立預(yù)測因子[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，單純LI組MMSE評分及MoCA評分均低于對照組，說明LI的發(fā)生在一定程度上對老年人認(rèn)知功能障礙確實(shí)存在一定影響，其可能的發(fā)病機(jī)制是LI破壞了與信息處理速度、記憶及執(zhí)行功能相關(guān)的額葉-皮質(zhì)下環(huán)路[8]。

Hachinska[9]于1986年最早提出WML的概念，在很長的一段時(shí)間里被人們所忽視，然而隨著近年來對WML不斷深入的研究，人們逐漸意識到WML患者并非無癥狀，它不但與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，還影響著腦卒中的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后。WML是發(fā)生在側(cè)腦室旁、半卵圓中心的腦白質(zhì)脫髓鞘性病變，可能與高血壓密切相關(guān)[10]。在CT上呈低密度，邊界模糊；磁共振T1加權(quán)像呈稍低信號，T2加權(quán)或FLAIR序列呈高信號[11]。WML機(jī)制目前尚不明確，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血腦屏障通透性增加、炎性反應(yīng)、頸靜脈回流受阻等在WML中發(fā)揮著重要作用[11]。Wen等[12]研究表明腦白質(zhì)疏松可增加多發(fā)性腦梗死患者認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能為腦室旁邊緣環(huán)路及投射纖維受損，減慢神經(jīng)信號傳導(dǎo)及處理速度，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。Jokinen等[13]的研究顯示，早期WML對認(rèn)知功能影響相對較小，明顯的WML才會引起嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。WML能預(yù)測CSVD及VCI的嚴(yán)重程度。

CMB是指顱內(nèi)微小血管周圍含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白和鐵蛋白等沉積所致的一種腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，多數(shù)無臨床癥狀，且腦CT及MRI很難檢測出來。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尤其是磁共振梯度回波成像(GRE)或磁敏感加權(quán)成(SWI)序列的出現(xiàn)，使CMB的檢出率大大提高，因其與認(rèn)知功能密切相關(guān)，并能增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)，近年來逐漸引起人們的廣泛關(guān)注并成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)話題。CMB在T2-GRE或SWI上表現(xiàn)為直徑為2～5 mm的圓形、卵圓形低信號影，周圍無水腫。不同部位CMB的病理機(jī)制不同，高血壓性腦血管病所致的CMB多發(fā)生在基底節(jié)-丘腦區(qū)，腦淀粉樣血管病所致的多發(fā)生在腦葉。Seo等[14]研究顯示，VCI患者中CMB發(fā)生率高達(dá)84.9%，且CMB是VCI的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。CMB導(dǎo)致VCI的機(jī)制尚不明確，可能是通過直接損傷腦組織，使皮質(zhì)-皮質(zhì)下聯(lián)系纖維及白質(zhì)傳導(dǎo)通路受損[15]；也可能是CMB本身導(dǎo)致腦組織低局部灌注和長期慢性缺血，間接引起臨近腦組織功能紊亂，干擾神經(jīng)元生物電活動所致。Goos等[16]研究結(jié)果顯示，CMB數(shù)量越多，認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重，CMB常常與WML、LI并存，且其與腦白質(zhì)損害的嚴(yán)重程度及LI數(shù)目有關(guān)，三者相互作用，共同促使血管性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，LI+WML+CMB組MMSE評分和MoCA評分均明顯低于其他組,說明當(dāng)LI、WML、CMB同時(shí)存在時(shí)可進(jìn)一步加重認(rèn)知功能的損害。

MMSE量表是國際上公認(rèn)的、普遍使用的、最具影響的認(rèn)知功能障礙篩查工具之一，包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語言能力五部分內(nèi)容，受教育程度對其影響較小[17-18]。本研究結(jié)果顯示MMSE評分與MoCA評分呈正相關(guān)性，故通過MMSE評分進(jìn)一步對認(rèn)知功能各項(xiàng)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示以語言理解、言語表達(dá)及圖像描述等執(zhí)行功能損害為重，其發(fā)病機(jī)制主要包括前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路受損和長聯(lián)絡(luò)纖維受損兩種學(xué)說。

目前關(guān)于CSVD的危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果不甚相同。本研究結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病與CSVD密切相關(guān)。高血壓是CSVD的重要危險(xiǎn)因素之一，其發(fā)病機(jī)制可能是高血壓導(dǎo)致動脈硬化及血管自主調(diào)節(jié)功能喪失，影響腦組織血液灌注，引起LI、WML、CMB，從而進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知功能減退，預(yù)防卒中復(fù)發(fā)及認(rèn)知功能障礙的有效措施之一即積極平穩(wěn)的控制血壓。高血糖在CSVD導(dǎo)致VCI的發(fā)生、發(fā)展過程中起到同樣重要作用，其可能的發(fā)病機(jī)制為高血糖破壞血腦屏障，并通過神經(jīng)毒性、氧化應(yīng)激反應(yīng)及長期高血糖所致無氧代謝及酸中毒導(dǎo)致代謝紊亂，破壞信號分子，導(dǎo)致腦組織、顱內(nèi)大血管及微血管廣泛性損傷，加之糖尿病患者胰島素受體介導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)作用減弱或消失，神經(jīng)元功能紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。

綜上所述, LI、WML、CMB均可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，三者并存時(shí)最為明顯，且以輕度認(rèn)知功能障礙為主，其認(rèn)知功能損害以時(shí)間定向、注意計(jì)算、短程記憶、語言理解、言語表達(dá)及圖像描述為主；高血壓、糖尿病均與可導(dǎo)致血管性癡呆的CSVD密切相關(guān)，積極控制血壓及血糖有助于降低CVSD發(fā)生率，為防治VCI提供了一定依據(jù)。

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