王雄文，賀凡，蔡玉榮

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心二區(qū)，廣東 廣州 510405

2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405

原發(fā)性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，我國是肝癌高發(fā)國家，肝癌在男性、女性中的發(fā)病率分別居全部惡性腫瘤的第三和第五位，死亡率分別居第二和第三位[1]，并將呈現(xiàn)上升趨勢[2]，因此，原發(fā)性肝癌防治形勢嚴(yán)峻。氬氦冷凍消融術(shù)，因其可重復(fù)操作性高，對肝功能儲備要求相對較低，對機體損傷較小，目前已成為肝癌治療的一個有益補充。對局部腫瘤的消除是一較好的治療手段。中醫(yī)藥在改善肝癌患者的全身癥狀、穩(wěn)定肝功能等方面具有重要作用。氬氦冷凍聯(lián)合中醫(yī)藥治療肝癌的中西醫(yī)多手段聯(lián)合治療模式值得進一步探討。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理或臨床診斷為原發(fā)性肝癌患者；年齡18～80歲；治療前經(jīng)CT、MRI或肝臟超聲造影評估病灶，并行血分析、生化等實驗室檢查，無手術(shù)禁忌癥者；配合完成整個治療過程，術(shù)前資料完整、術(shù)后獲得完整隨訪者。

1.2 一般資料 觀察病例為2010年1月—2016年6月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心二區(qū)住院，確診為原發(fā)性肝癌，并行肝癌冷凍消融術(shù)聯(lián)合中醫(yī)藥治療，術(shù)后獲得隨訪的患者，共51例。肝細(xì)胞癌12例，膽管細(xì)胞癌3例，臨床診斷原發(fā)性肝癌者36例。男49例，女2例；平均年齡56.2歲。按巴塞羅那肝癌臨床(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期不同分為3組，51例患者中，BCLCA期12例，BCLCB期14例，BCLCC期25例，3組患者性別、年齡、肝炎病史、肝硬化病史等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 儀器設(shè)備 冷凍設(shè)備為以色列伽利略公司生產(chǎn)Cryo-HitTM低溫冷凍手術(shù)系統(tǒng)，冷凍針直徑為1.47mm，包括ICEROD及ICESEED兩種型號。彩超引導(dǎo)設(shè)備采用荷蘭菲利普三維彩超進行術(shù)前檢查及術(shù)中實時引導(dǎo)、定位。

2.2 治療方法 氬氦冷凍治療術(shù)前對患者進行全面評估，術(shù)前常規(guī)肌注鹽酸哌替啶注射液75mg鎮(zhèn)靜，經(jīng)彩超充分檢查、明確病灶進針部位后，囑患者固定體位，常規(guī)消毒、鋪巾及2%利多卡因局部麻醉，由一位經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師引導(dǎo)B超探頭進行冷凍針穿刺精確定位，由術(shù)者循B超探頭將冷凍針穿刺進入瘤體內(nèi)，進針過程中囑患者呼吸配合，根據(jù)腫瘤部位及大小決定進針深度，布針采用多針組合方式，冷凍針之間間隔2～3 cm。治療期間B超實時監(jiān)測冰球消融范圍，根治性冷凍治療，冷凍冰球覆蓋面積超過腫瘤病灶1 cm；姑息性冷凍治療，冰球包繞病灶，較大病灶分次冷凍，經(jīng)冷凍、復(fù)溫2～3個循環(huán)左右，術(shù)畢拔針、局部消毒、紗布覆蓋。術(shù)中密切觀察患者生命體征及反應(yīng)，術(shù)后常規(guī)禁食6 h，并予常規(guī)心電監(jiān)護、止血、止痛等處理，術(shù)后第2天常規(guī)復(fù)查血分析、肝腎功能及凝血功能等指標(biāo)，療程結(jié)束后予CT、MRI或超聲造影等影像學(xué)檢查手段評估治療效果。

所有病例全程均行中醫(yī)藥治療，肝癌患者的中醫(yī)藥辨證治療方案參照國家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點?？聘伟﹨f(xié)作組驗證工作方案，肝癌患者的中醫(yī)藥辨證分型治療標(biāo)準(zhǔn)如下：①肝郁脾虛：上腹腫塊脹悶不適，消瘦乏力，倦怠短氣，腹脹納少，進食后脹甚，口干不喜飲，大便溏數(shù)，小便黃短，甚則出現(xiàn)腹水、黃疸、下肢浮腫，舌質(zhì)胖、舌苔白，脈弦細(xì)。②肝膽濕熱：頭重身困，身目黃染，心煩易怒，發(fā)熱口渴，口干而苦，胸脘痞悶，脅肋脹痛灼熱，腹部脹滿，脅下痞塊，納呆嘔惡，小便短少黃赤，大便秘結(jié)或不爽，舌質(zhì)紅、舌苔黃膩，脈弦數(shù)或弦滑。③肝熱血瘀：上腹腫塊石硬，脹頂疼痛拒按，或胸脅疼痛拒按，或胸脅熾痛不適，煩熱，口干唇燥，大便干結(jié)，小便黃或短赤，甚則肌膚甲錯，舌質(zhì)紅或暗紅，舌苔白厚，脈弦數(shù)或弦滑有力。④脾虛濕困：腹大脹滿，神疲乏力，身重納呆，肢重足腫，尿少。口粘不欲飲，時覺惡心，大便溏爛，舌淡，舌邊有齒痕，苔厚膩，脈細(xì)弦或滑或濡。⑤肝腎陰虛：臌脹肢腫，蛙腹青筋，四肢柴瘦，短氣喘促，唇紅口干，納呆畏食，煩躁不眠，溺短便數(shù)，甚或循衣摸床，上下血溢，舌質(zhì)紅絳、舌光無苔，脈細(xì)數(shù)無力，或脈如雀啄。中醫(yī)藥治療過程中依法處方，隨證加減。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①觀察時間：2010年1月1日開始納入研究，2017年6月1日作為觀察隨訪截止日期。②觀察3組患者無進展生存期(PFS)、總生存(OS)、卡氏評分等。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，根據(jù)不同數(shù)據(jù)類型，采用獨立樣本t檢驗、Pearson卡方檢驗、Fisher's精確概率法、Mann-Whitney U秩和檢驗對合格病例進行基線均衡性分析后，使用Kaplan-Meier法繪制3組OS的生存曲線，通過Log-rank檢驗比較3組PFS、OS的差異。所有統(tǒng)計學(xué)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05將被認(rèn)為所檢驗的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可信區(qū)間采用95%的可信度。

4 研究結(jié)果

4.1 各期冷凍后PFS比較 見表1。各期患者PFS為2～45月，BCLCA期、BCLCB期、BCLCC期平均PFS、中位PFS，經(jīng)Log-rank檢驗，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 各期冷凍后PFS比較(±s) 月

表1 各期冷凍后PFS比較(±s) 月

組 別BCLC A期BCLC B期BCLC C期n 12 14 25平均PFS 18.904±3.659 10.929±2.254 10.458±1.723中位PFS 14.0±3.0 7.0±1.9 7.0±2.0

4.2 BCLC各期OS比較 見表2，圖1。術(shù)后隨訪患者，OS在3～72月之間，隨訪至截止日期仍有8例BCLC A期患者存活。所有患者6月、1年、2年總體生存率分別為96.1%、80.4%、54.9%。BCLC A期患者6月、1年、2年生存率分別為100%、91.7%、75.0%，BCLC B期患者6月、1年、2年生存率分別為92.9%、78.6%、57.1%，BCLC C期患者6月、1年、2年生存率分別為96.0%、76.0%、44.0%，不同分期肝癌患者6月、1年、2年生存率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 BCLC各期OS比較(±s) 月

表2 BCLC各期OS比較(±s) 月

組 別BCLCA期BCLCB期BCLCC期n 12 14 25平均OS 54.856±6.367 40.214±8.278 24.137±4.365中位OS 52.00±11.23 32.00±7.13 33.00±5.37

圖1 BCLC各期OS生存曲線

4.3 多因素COX回歸分析 將BCLC分期、肝功能分級、病理類型、病灶個數(shù)、KPS評分、乙肝病史、肝硬化病史、冷凍治療時間、冷凍次數(shù)、冷凍時長、冷凍針數(shù)、性別、年齡、中醫(yī)證型等指標(biāo)量化賦值作為自變量，以總生存期為因變量，其中將死亡作為終點事件，死亡病例記錄死亡時間，生存病例記錄末次隨訪時間(2017年6月1日)，將各個影響因素量化賦值同時引入COX模型，進行單因素回歸分析，并在此分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，采用逐步回歸法進行多因素COX回歸分析。

結(jié)果顯示：BCLC分期A期、B期，KPS評分80分、90分，冷凍次數(shù)、冷凍針數(shù)為預(yù)后的保護因素；肝硬化病史，KPS評分60分、70分為預(yù)后的危險因素。

5 討論

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率及病死率均較高，手術(shù)作為首要治療方式，但由于其起病隱匿，大多數(shù)患者首診時已是中晚期，失去手術(shù)機會；肝臟作為機體重要的解毒器官，對化療藥物反應(yīng)不甚敏感，療效欠佳；介入、靶向、放療等治療手段目前多有報道，但其副作用不可避免，臨床應(yīng)用各有局限，肝癌的治療仍然面臨巨大挑戰(zhàn)，所以肝癌的治療提倡多學(xué)科共同協(xié)作。

表3 多因素COX回歸分析

氬氦冷凍治療與手術(shù)切除相比，其適應(yīng)范圍更廣、損傷更小、肝儲備功能損傷更輕、患者依從性更好；與射頻消融、微波消融、超聲聚焦等熱消融相比，其適用消融部位更多，疼痛更輕微，對周邊臟器損害更小，在肝癌的眾多治療手段中更具優(yōu)勢[3]。有文獻報道，TACE聯(lián)合沙利度胺治療中晚期肝癌的中位PFS為6.9月，比較本研究結(jié)果中的中晚期肝癌中位PFS，其療效不劣于介入治療聯(lián)合方案[4]。周霖等[5]對124例無法手術(shù)切除、行氬氦冷凍治療的原發(fā)性肝癌患者進行隨訪，BCLC A期、B期、C期肝癌的OS平均為(31.3±3.2)月、(17.4±0.9)月、(6.8±0.3)月，本研究中3組的中位OS均高于既有研究報道，提示氬氦冷凍消融術(shù)聯(lián)合中醫(yī)藥的療效優(yōu)于單純氬氦冷凍治療。

本研究中氬氦冷凍聯(lián)合中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的6月、1年、2年總體生存率分別為96.1%、80.4%、54.9%，易峰濤等[6]報道行氬氦刀加TACE治療肝癌患者，1年、2年總生存率分別為70.4%、52.3%，Louis C等[7]研究射頻治療肝癌1年及2年生存率分別為79.0%和52.0%；比較相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，本研究總生存期及生存率優(yōu)于其他同類報道；進行生存期COX回歸分析可知，冷凍次數(shù)、冷凍針數(shù)為預(yù)后的保護因素，肝硬化病史為預(yù)后的危險因素。

考慮本研究中行氬氦冷凍消融術(shù)聯(lián)合中醫(yī)藥治療，治療全程使用中藥，通過辨證論治，使中藥在改善肝功能、預(yù)防復(fù)發(fā)、延長生存期等方面起到一定作用；本研究中行冷凍治療的冷凍針單次使用2～12支，單個病灶冷凍治療1～6次，冷凍時長8～60min(其中一病灶最大徑18.3 cm，冷凍三個循環(huán)后退針0.5 cm繼續(xù)冷凍三個循環(huán)，共60min)，使腫瘤消融療效較好。比較氬氦冷凍治療與其他微創(chuàng)治療的優(yōu)勢在于氬氦冷凍消融術(shù)通過在冷凍針尖端形成冰球，冰球1 cm以內(nèi)病灶可徹底消融，針桿絕緣，對穿刺針道周圍組織損傷較小，對肝功能儲備要求較低，且B超下實時監(jiān)控、可重復(fù)操作性強，疼痛較輕微，患者耐受性較好。對術(shù)后患者出現(xiàn)針道出血、發(fā)熱惡寒、惡心嘔吐、納差等副作用，可通過中醫(yī)辨證論治，加強護肝健脾養(yǎng)胃等作用，促進機體正氣恢復(fù)，減輕術(shù)后反應(yīng)，患者多在治療后第2天至治療后1周癥狀緩解、病情改善出院，可見氬氦冷凍消融術(shù)聯(lián)合中醫(yī)藥治療，驅(qū)邪與扶正相配合，中西醫(yī)結(jié)合，取長補短，可獲得較好的療效。以氬氦冷凍消融術(shù)聯(lián)合中醫(yī)藥為主的多學(xué)科的綜合治療結(jié)果，其優(yōu)勢明顯。

由于本研究采用回顧性研究，不可避免出現(xiàn)回顧性偏倚，且搜集的資料完整的病例數(shù)量有限，因此，搜集的數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果，其結(jié)論尚不能較全面、準(zhǔn)確地反映治療的遠(yuǎn)期療效。且由于尚未對冷凍術(shù)后患者的中醫(yī)證型變化規(guī)律進行分析，下一步可通過擴大樣本量，進行前瞻性研究，嚴(yán)格設(shè)置納入與排除標(biāo)準(zhǔn)觀察氬氦冷凍術(shù)聯(lián)合中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的療效，從而為氬氦冷凍聯(lián)合中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢提供更確切的證據(jù)，并進一步推而廣之。

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[1] 陳萬青，鄭榮壽，曾紅梅，等．2011年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J]．中國腫瘤，2015，24(1)：1-10．

[2] 陳建國．中國肝癌發(fā)病趨勢和一級預(yù)防[J]．臨床肝膽病雜志，2012，28(4)：256-260．

[3] 王雄文．氬氦冷凍消融術(shù)在肝腫瘤治療中的臨床應(yīng)用及展望[J]．實用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28(15)：2481-2482.

[4] 杜江，尹會友，陳寶文．TACE聯(lián)合沙利度胺治療中晚期肝癌44例療效觀察[J]．中國醫(yī)藥指南，2011，9(29)：246-247．

[5] 周霖，楊永平，馮永毅，等．氬氦刀冷凍治療原發(fā)性肝癌的初步臨床研究[J]．癌癥，2009，28(1)：58-62．

[6] 易峰濤，盧崎萍，舒建山，等．氖氦刀聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療肝癌[J]．腹部外科雜志，2013，26(5)：313-316.

[7] Louis C，Dewas S，Mirabel X，etal． Stereotactic radiotherapy of hepatocellular carcinoma： preliminary results[J]．Technol Cancer Res Treat.，2010，9(5)：479-487．