劉芳 胡旦紅 張玉芳 王冰 黃愷 王春艷 夏昕懿

交界性卵巢腫瘤（borderline ovarian tumours，BOT）具有低度惡性潛能，占上皮性卵巢惡性腫瘤的15%～20%，預(yù)后較上皮性卵巢惡性腫瘤好[1]。BOT的外科治療與卵巢癌相似，包括腹腔沖洗、子宮切除、附件切除、大網(wǎng)膜切除及腹膜多點活檢[2]。有研究表明保留生育功能手術(shù)可以保留患者的激素水平及生育功能，且不影響患者的預(yù)后生存[3]。早期和晚期BOT行保守手術(shù)治療后，生育率較好[4-6]。然而，很少有研究探討B(tài)OT行保留生育功能手術(shù)后影響生育力的決定因素。本研究分析了BOT行保留生育功能手術(shù)后腫瘤和生育結(jié)局，探討保留生育功能手術(shù)對生育結(jié)局的影響因素。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2004年1月至2017年1月在嘉興市婦幼保健院、嘉興市第一醫(yī)院和嘉興市第二醫(yī)院行保留生育功能手術(shù)的BOT患者55例，其中嘉興市婦幼保健院32例，嘉興市第一醫(yī)院10例，嘉興市第二醫(yī)院13例。納入標(biāo)準：（1）病理診斷為 BOT；（2）初治患者；（3）年齡＜65歲，有生育要求或拒絕切除子宮；（4）無手術(shù)禁忌證，并簽署知情同意書；（5）有隨診條件。排除標(biāo)準：（1）資料不全；（2）有其他惡性腫瘤病史；（3）因其他原因死亡。

1.2 診斷依據(jù) 55例患者均符合WHO制定的BOT的診斷標(biāo)準。BOT的組織學(xué)診斷標(biāo)準[7]：（1）乳頭上皮分層，見微乳頭狀或從毛狀結(jié)構(gòu)；（2）核異性；（3）有絲分裂活動；（4）囊內(nèi)有自由浮動的細胞群；（5）無間質(zhì)浸潤。

1.3 臨床分期及手術(shù)方式 依據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）2000年制定的分期標(biāo)準進行分期。BOT的治療取決于術(shù)中或術(shù)后的病理診斷，并結(jié)合患者的生育要求。保留生育功能的手術(shù)包括：保留子宮及至少一側(cè)附件或卵巢[8]，因此手術(shù)類型為單側(cè)附件切除術(shù)、單側(cè)附件切除+對側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)、單側(cè)或雙側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)。部分患者在上述手術(shù)的同時行未完全分期手術(shù)，包括腹水（或腹腔沖洗液）檢查、對側(cè)卵巢活檢、大網(wǎng)膜切除術(shù)、闌尾切除術(shù)、腹膜多點活檢、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.4 隨訪 隨訪截止時間為2017年4月。隨訪內(nèi)容包括疾病復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)后治療、生存時間及妊娠情況。對有妊娠計劃的患者，根據(jù)術(shù)后的妊娠結(jié)局分為妊娠患者及未妊娠患者。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料組間比較采用Fisher確切概率法。生育力與臨床特征的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征及手術(shù)方式 55例患者年齡15～63（33.93±10.57）歲。51例患者有結(jié)婚或性生活史，其中15例術(shù)前未生育、3例術(shù)前有不孕病史。腫瘤直徑5～28（9.84±5.06）cm。CA125值＞35U/ml 24例，＜35U/ml 31例。FIGOⅠ期48例，Ⅱ期4例，Ⅲ期3例。漿液性腫瘤40例，黏液性腫瘤15例。保留生育功能手術(shù)中，行單側(cè)附件切除、單側(cè)附件切除+對側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)38例，行單側(cè)或雙側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)17例。

2.2 腫瘤結(jié)局 患者隨訪時間4～140個月，中位隨訪時間73個月，無進展生存時間10～140個月。10例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的部位均為保留的卵巢，其中5例行根治性手術(shù)，3例因有妊娠計劃再次行保留生育功能手術(shù)，2例因漿液性浸潤性卵巢癌死亡。另有2例失訪。復(fù)發(fā)時間10～89個月，中位復(fù)發(fā)時間59個月。復(fù)發(fā)率為18.2%（10/55），無進展生存率為78.2%（43/55），累積總生存率為 92.7%（51/55）。

2.3 妊娠結(jié)局 55例患者隨訪過程中27例無生育要求，其中4例無性生活。28例有妊娠計劃并試孕，其中13例成功妊娠，妊娠1次者10例，妊娠2次者3例，均為自然受孕，妊娠率為46.4%。妊娠16例次中，足月分娩11例次，均為單胎；自然流產(chǎn)1例次；人工流產(chǎn)2例次；稽留流產(chǎn)1例次；晚期難免流產(chǎn)1例次。首次妊娠距手術(shù)時間2～39個月，中位時間6.5個月。

2.4 影響生育力的因素分析 妊娠患者的年齡小于未妊娠患者，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.010）。術(shù)后妊娠與未妊娠患者隨訪時間、既往不孕史、無生育史、既往有附件手術(shù)史、術(shù)前CA125值、腫瘤直徑、組織學(xué)類型和手術(shù)方式比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。Spearman秩相關(guān)分析顯示，生育力與患者年齡呈負相關(guān)（r=-0.471，P=0.011）。

3 討論

BOT的臨床表現(xiàn)不同于卵巢良性腫瘤和卵巢惡性腫瘤，該疾病大多發(fā)生在育齡期女性，本研究中患者平均年齡為（33.93±10.57）歲，腫瘤平均直徑為（9.84±5.06）cm，這與其他保留生育能力手術(shù)的患者相似[9-10]。Romagnolo等[11]一項關(guān)于BOT的多中心研究顯示，最年輕的患者20歲，113例中53例患者＜40歲（46.9%）。本研究中＜40歲患者占87.3%（48/55）。

表1 術(shù)后妊娠與未妊娠患者的臨床特征比較

本研究共有漿液性腫瘤40例，占組織學(xué)類型的72.7%；而Park等[12]報道漿液性腫瘤占68%，但組織學(xué)類型與復(fù)發(fā)率無顯著相關(guān)性，說明組織學(xué)類型并不影響B(tài)OT患者的整體預(yù)后。BOT病情進展緩慢，文獻報道BOT的10年無進展生存率，Ⅰ期為99%，Ⅱ期為98%，Ⅲ期為96%，Ⅳ期為77%[13-14]。BOT復(fù)發(fā)率不高，約為10%[15]。本研究復(fù)發(fā)率為18.2%，無進展生存率為78.2%，累積總生存率為92.7%。雖然保留生育功能手術(shù)后有復(fù)發(fā)可能，但不影響患者的總體生存率，且復(fù)發(fā)多為BOT，再次手術(shù)即可治療，部分復(fù)發(fā)患者仍選擇保守手術(shù)[10，15-16]。保留生育功能手術(shù)對于年輕希望妊娠的患者來說是一種可行、合理的治療方法。

關(guān)于BOT術(shù)后復(fù)發(fā)的時間，各家報道不一，Chen等[9]報道大多數(shù)BOT患者復(fù)發(fā)時間為第一次手術(shù)治療后的2年；Suh-Burgmann[17]報道行保留生育功能手術(shù)后，距初次手術(shù)復(fù)發(fā)的時間至少為3年；Crispens等[18]報道復(fù)發(fā)時間為術(shù)后5～7年。因此通常建議患者在術(shù)后較長一段時間內(nèi)避孕。目前沒有證據(jù)表明術(shù)后間隔多長時間內(nèi)受孕增加了復(fù)發(fā)的風(fēng)險，以往的研究也沒有顯示懷孕和復(fù)發(fā)之間的關(guān)系[9-10]。因此在計劃妊娠前很難推薦一個精確的間隔時間。本研究8例患者復(fù)發(fā)，其中妊娠患者復(fù)發(fā)3例，因例數(shù)少，尚無法作出比較，但是患者術(shù)后首次妊娠的受孕時間距手術(shù)較短，中位時間為6.5個月，其中最短的1例患者術(shù)后2個月即妊娠。Seracchioli等[4]認為BOT不影響患者的妊娠，隨訪期間妊娠也不影響B(tài)OT的復(fù)發(fā)率。一項綜述性文獻回顧性分析了BOT行保留生育功能術(shù)后的妊娠率及復(fù)發(fā)情況，結(jié)果表明術(shù)后的妊娠率取決于組織學(xué)及FIGO分期。早期BOT綜合評估自然妊娠率54%，致死性的復(fù)發(fā)風(fēng)險為0.5%；晚期BOT自然妊娠率為34%，致死性的復(fù)發(fā)風(fēng)險上升為2%[19]。

大多數(shù)BOT患者均處于生育年齡，保守手術(shù)的目的是保留患者的生育功能。據(jù)文獻報道，BOT行保留生育功能手術(shù)后的妊娠率為 32%～88.2%[4-5，7-8，10，16，20]。盡管Chan等[20]報道妊娠率為83.33%，但行保留生育功能手術(shù)后僅有6例患者有妊娠意愿，其中5例妊娠。因此，渴望懷孕的患者數(shù)量，無疑影響了總體妊娠率的高低。本研究妊娠率為46.4%，在文獻報道范圍內(nèi)?；颊呷焉锫什桓叩脑虮容^復(fù)雜，可能與患者原本并存的影響生育功能的因素有關(guān)，如既往有不孕癥病史、肥胖和甲狀腺疾病等，也有可能與手術(shù)導(dǎo)致患者卵巢功能改變及卵母細胞受損及術(shù)后形成的粘連影響輸卵管的蠕動功能有關(guān)，這些因素均有可能導(dǎo)致不孕[19]。許多研究都記錄了“正常分娩”或“健康嬰兒”的誕生，這表明保守手術(shù)治療BOT有正常的妊娠結(jié)局。另一方面，16例次妊娠中有2例次行人工流產(chǎn)術(shù)也顯示了這些患者的復(fù)雜情緒，既渴望妊娠，又害怕妊娠后復(fù)發(fā)的恐懼心理。Morice等[21]報道在BOT保守治療的17例妊娠中，有3例終止妊娠。

分析影響生育結(jié)局的因素，結(jié)果表明年齡與保留生育功能手術(shù)后的生育力密切相關(guān)。該結(jié)果與Fauvet等[7]結(jié)論一致。Kanat-Pektas等[8]報道妊娠患者的中位年齡低于未妊娠患者（36歲vs 45歲），本研究中妊娠患者的年齡為（26.85±4.02）歲，小于未妊娠患者的（31.87±5.34）歲。Fauvet等[7]明確表示年齡＞40歲患者自然妊娠率低，妊娠患者中＜35歲占 85.71%（18/21），35～40歲占14.29%（3/21），＞40歲占0.0%。提示年齡是影響保留生育功能手術(shù)后生育力的預(yù)后因素。女性年齡增加導(dǎo)致生育力下降的主要原因是卵巢儲備功能降低，卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)目減少及卵子質(zhì)量下降[22]。而Kanat-Pektas等[8]報道年齡、腫瘤組織學(xué)及保留生育手術(shù)的類型與BOT行保留生育手術(shù)后的生育力相關(guān)，年輕、非漿液性腫瘤、單側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)行保留生育手術(shù)后可獲得較好的臨床妊娠率。Palomba等[23]報道雙側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)的妊娠率高于單側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)及附件切除術(shù)，這種治療方式對高風(fēng)險的雙側(cè)卵巢腫瘤尤為合適。本研究中妊娠與未妊娠患者的手術(shù)類型及腫瘤組織學(xué)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。盡管這兩個因素可能會對生育力存在潛在影響，但本研究的結(jié)果僅顯示年齡為影響生育力的因素，可能與不同研究納入的研究對象及臨床異質(zhì)性有關(guān)。

本研究為回顧性研究，在調(diào)查研究中可能存在偏倚。有關(guān)生育結(jié)局的數(shù)據(jù)患者可能存在回憶偏差，且部分患者隨訪較短，隨訪過程中由于患者生育意愿的改變等各種原因妊娠率不能準確統(tǒng)計。此外，對生育力的評估主要是針對相對較小的人群。

本研究通過回顧性調(diào)查研究多中心的BOT患者行保留生育功能手術(shù)后的生育結(jié)局，證實保留生育功能手術(shù)對于希望妊娠的BOT患者是一個合理安全的選擇，不影響患者的生育率，同時認為年齡是影響生育力的決定因素。上述結(jié)果雖然為臨床治療BOT提供了理論依據(jù)，但仍需要更多的研究探討影響B(tài)OT患者生育結(jié)局的因素。

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