梅淑芬 張園園 周云連 陳志敏

近年來由肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）感染導(dǎo)致的難治性肺炎支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）的報(bào)道明顯增多。相關(guān)研究表明RMPP患兒平均年齡為5.6～6.1歲[1-3]，規(guī)范使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后，這些患兒病情仍持續(xù)加重，不僅會(huì)引起肺實(shí)變、肺不張、胸腔積液、壞死性肺炎等肺部并發(fā)癥，還可能引起皮膚、消化、循環(huán)、神經(jīng)等多系統(tǒng)的肺外并發(fā)癥，甚至發(fā)展為致死性肺炎，威脅患兒的生命。因此，早期識(shí)別RMPP患兒對臨床醫(yī)生把握時(shí)機(jī)并給予合理治療具有重要的臨床意義。本文就學(xué)齡前期兒童RMPP的臨床特征和危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，尋找RMPP的預(yù)測指標(biāo)。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院2012年1月1日至2016年12月31日收治入院且出院診斷為肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的189例學(xué)齡前期兒童，根據(jù)病情分為普通肺炎支原體肺炎（general mycoplasma pneumoniae pneumonia，GMPP）組135例和RMPP組54例。GMPP患兒中男55例，女 80 例；年齡 3.8（3.3，4.8）歲。RMPP 患兒中男 26例，女 28 例；年齡 4.4（3.6，5.1）歲。兩組患兒性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有肺炎的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等，同時(shí)肺部影像學(xué)表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)異常改變[4]，且經(jīng)病原學(xué)檢查證實(shí)為MP感染；既往健康，均無基礎(chǔ)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患先天性或繼發(fā)性免疫缺陷或抑制、慢性心肺疾病、肝腎等重大臟器疾病、結(jié)締組織疾病等；經(jīng)病原學(xué)檢查證實(shí)混合其他病原體感染；入院前已使用過激素治療者。MP感染的判斷標(biāo)準(zhǔn)：急性期血清特異性MP-IgM抗體滴度≥1∶160，鼻咽吸出物經(jīng)PCR檢測MP-DNA為陽性。RMPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)范使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物≥7d，發(fā)熱不退，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)繼續(xù)加重[5-6]。本研究通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 專人收集兩組患兒的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、肺部影像學(xué)表現(xiàn)、并發(fā)癥發(fā)生情況等，并進(jìn)行比較與分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的用 M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以GMPP組與RMPP組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作為診斷界點(diǎn)，作ROC曲線分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床資料比較 與GMPP組比較，RMPP組入院前發(fā)熱時(shí)間、總發(fā)熱時(shí)間、住院時(shí)間均較長，肺外并發(fā)癥發(fā)生率較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。GMPP組發(fā)生肺外并發(fā)癥18例，包括皮疹13例、心血管系統(tǒng)疾病3例、泌尿系統(tǒng)疾病1例、血液系統(tǒng)疾病1例；RMPP組發(fā)生肺外并發(fā)癥21例，包括消化系統(tǒng)疾病6例、皮疹5例、心血管系統(tǒng)疾病4例、血液系統(tǒng)疾病2例、泌尿系統(tǒng)疾病2例、神經(jīng)系統(tǒng)疾病1例、關(guān)節(jié)炎1例。給予所有患兒大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，同時(shí)根據(jù)病情輔以降溫、補(bǔ)液、吸痰、霧化吸入等對癥治療。RMPP組需要吸氧的比例、入住ICU的比例均明顯高于GMPP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床資料比較

2.2 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 RMPP組中性粒細(xì)胞百分比、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、乳酸脫氫酶（LDH）均明顯高于GMPP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患兒WBC、免疫球蛋白（包括IgG、IgA、IgM、IgE） 和淋巴細(xì)胞亞群（包括 CD3+、CD4+、CD8+）水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患兒血清細(xì)胞因子比較，RMPP組IL-6、IL-10、IFN-γ均高于 GMPP 組（均 P＜0.05）；而 IL-2、IL-4、TNF-α 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 兩組患兒肺部影像學(xué)表現(xiàn)及肺部并發(fā)癥比較 與GMPP組比較，RMPP組肺部大片病變的比例，胸腔積液、肺不張、肺實(shí)變等并發(fā)癥發(fā)生率均明顯較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

2.4 學(xué)齡前期兒童RMPP危險(xiǎn)因素的ROC曲線分析將兩組患兒差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作為診斷界點(diǎn)，以RMPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)作為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞百分比、CRP、PCT、LDH、IL-6、IL-10這6個(gè)指標(biāo)的AUC值＞0.7，提示診斷準(zhǔn)確性中等，對鑒別GMPP與RMPP有一定的意義。選取各個(gè)指標(biāo)靈敏度與特異度之和的最大值作為預(yù)測RMPP的臨界值，結(jié)果顯示學(xué)齡前期MPP患兒中性粒細(xì)胞百分比≥64.6%、CRP≥19.5mg/L、PCT≥0.13ng/ml、LDH≥474.5IU/L、IL-6≥20.65pg/ml、IL-10≥5.25pg/ml時(shí)，可能為 RMPP。

3 討論

MP是引起兒童社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體之一[7]。近年來RMPP發(fā)生率明顯升高[1,6,8]。前期研究發(fā)現(xiàn)RMPP患兒以學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童為主，但這2個(gè)年齡段兒童的生長發(fā)育各有其特點(diǎn)，其免疫反應(yīng)也不一樣，故預(yù)測RMPP的指標(biāo)也有所不同，其中預(yù)測學(xué)齡期兒童RMPP的指標(biāo)為中性粒細(xì)胞百分比≥73.1%、CRP≥31.5mg/L、LDH≥414IU/L、IL-10≥3.65pg/ml、IFN-γ≥29.05pg/ml[9]。但關(guān)于學(xué)齡前期兒童RMPP早期預(yù)測指標(biāo)，目前尚無研究報(bào)道。故本研究重點(diǎn)關(guān)注學(xué)齡前期兒童RMPP的臨床特征，并探討其危險(xiǎn)因素。

表2 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

表3 兩組患兒肺部影像學(xué)表現(xiàn)及肺部并發(fā)癥比較[例（%）]

表4 學(xué)齡前期兒童RMPP危險(xiǎn)因素的ROC曲線分析

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與GMPP組比較，RMPP組發(fā)熱時(shí)間、住院時(shí)間均較長，吸氧、入住ICU的比例也更高，這與國內(nèi)其他RMPP相關(guān)研究結(jié)果相似[5]；考慮與RMPP患兒病情較重、病程遷延有關(guān)。MPP患兒的肺部影像學(xué)表現(xiàn)多樣化，其中RMPP患兒肺部大片病變的比例明顯高于GMPP患兒，易合并胸腔積液、肺不張、肺實(shí)變等并發(fā)癥，這是MP感染時(shí)病原體的直接侵襲與強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)共同作用于肺部所致，其中RMPP患兒肺部炎癥反應(yīng)更明顯。

MP感染不僅會(huì)引起肺部并發(fā)癥，而且常常會(huì)出現(xiàn)多系統(tǒng)受累。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，189例患兒中有39例患兒出現(xiàn)肺外并發(fā)癥，累及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)肌肉和皮膚等，RMPP組肺外并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于GMPP組（38.9%vs 13.3%）。目前認(rèn)為MP感染引起免疫反應(yīng)是肺外并發(fā)癥出現(xiàn)的主要原因，因?yàn)镸P抗原與人體某些組織（肺、腦、肝、腎、心、平滑肌等）具有相同的抗原結(jié)構(gòu)，使得人體感染MP后發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，在各組織中形成免疫復(fù)合物沉積，從而導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)以外的多器官損害[10]。

目前關(guān)于RMPP的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但普遍認(rèn)為耐大環(huán)內(nèi)酯類MP感染、混合和繼發(fā)其他病原體感染、過強(qiáng)的免疫反應(yīng)是RMPP發(fā)病的主要原因[11-13]。目前國內(nèi)對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的MP非常普遍，其流行范圍為83%～95%[8,14]。前期研究發(fā)現(xiàn)GMPP組與RMPP組患者M(jìn)P耐藥率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。發(fā)生RMPP的另一原因是MP合并其他病原體感染。隨著RMPP病例的增多，MPP混合感染的問題越來越受到關(guān)注，混合感染的病原體包括細(xì)菌、病毒以及其他非典型病原體。MPP混合感染的情況與嚴(yán)重程度相關(guān)，與單純MP感染相比，混合感染患兒的影像學(xué)表現(xiàn)更嚴(yán)重、住院時(shí)間更長[13]。在本研究中，筆者通過本院能進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢查，盡量排除混合感染的病例。針對本研究入組的病例，筆者認(rèn)為MP感染時(shí)呼吸道局部及全身過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，如細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答、高細(xì)胞因子血癥及繼發(fā)性免疫紊亂等，可能是RMPP的重要原因[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RMPP組患兒中性粒細(xì)胞百分比、CRP、PCT、LDH、IL-6、IL-10、IFN-γ水平均明顯高于GMPP組，提示RMPP組患兒存在更嚴(yán)重的免疫性炎癥。MP可以通過抗原提呈細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的非正常啟動(dòng)加重炎癥反應(yīng)，并釋放多種細(xì)胞因子，使 Th1、Th2免疫失衡[16]。RMPP組炎癥指標(biāo)明顯高于GMPP組，炎癥指標(biāo)越高則說明免疫反應(yīng)越強(qiáng)，臨床表現(xiàn)及肺內(nèi)外并發(fā)癥也越嚴(yán)重。

同時(shí)，筆者通過ROC曲線分析來研究實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對RMPP的預(yù)測作用，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞百分比、CRP、PCT、LDH、IL-6、IL-10的 AUC 值均＞0.7，而中性粒細(xì)胞百分比≥64.6%、CRP≥19.5mg/L、PCT≥0.13ng/ml、LDH≥474.5IU/L、IL-6≥20.65pg/ml、IL-10≥5.25pg/ml是學(xué)齡前期兒童RMPP重要的預(yù)測因子，可以幫助臨床醫(yī)師早期識(shí)別學(xué)齡前期兒童RMPP并采取合理的治療措施。當(dāng)然，ROC曲線分析結(jié)果只在某一程度上協(xié)助臨床醫(yī)師的判斷，所得的各項(xiàng)危險(xiǎn)因素預(yù)測RMPP的臨界值會(huì)受到某些因素的影響，如樣本量、地域及未能檢測到其他病原的混合感染等，仍存在一定的局限性；因此，其有效性需要在臨床工作中反復(fù)驗(yàn)證，并積累更多的臨床數(shù)據(jù)來探尋更準(zhǔn)確、可靠的參考標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，本研究探討了學(xué)齡前期兒童RMPP的臨床特征及其危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RMPP患兒的臨床表現(xiàn)、肺部影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均較GMPP患兒嚴(yán)重，肺內(nèi)外并發(fā)癥發(fā)生率更高，需要吸氧、入住ICU治療的比例也更高。當(dāng)學(xué)齡前期MPP患兒出現(xiàn)中性粒細(xì)胞百分比≥64.6%、CRP≥19.5mg/L、PCT≥0.13ng/ml、LDH≥474.5IU/L、IL-6≥20.65pg/ml、IL-10≥5.25pg/ml時(shí)，應(yīng)警惕該MPP可能為RMPP。

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