黃芳芳 湯云霞 翁少翔

心房顫動為臨床上常見的心律失常，發(fā)病率隨著年齡的增長而增加[1]，因可產生嚴重臨床事件而受到人們的高度關注。心房顫動持續(xù)48h即可能形成左心房附壁血栓，左心耳是最常見的血栓附著部位[2]。血栓脫落可引起腦動脈栓塞，外周動脈栓塞等，是心房顫動患者致殘、致死最高的并發(fā)癥。有資料顯示，非瓣膜病心房顫動（指無風濕性二尖瓣狹窄、無機械瓣或生物瓣、無瓣膜修復史的心房顫動）患者卒中的風險為無心房顫動者的5.6倍。華法林能有效預防非瓣膜病心房顫動患者血栓栓塞性并發(fā)癥，但是抗凝治療增加出血風險，尤其是在老年患者中。因此，國際標準化比值（INR）的控制范圍，是臨床亟需研究的問題。利伐沙班為Xa因子直接抑制劑，是一種比較理想的新型口服抗凝藥[3]，既往有針對尚無血栓形成的心房顫動患者進行的研究表明，利伐沙班對于預防心房顫動卒中不劣于華法林。本研究選擇已有左心房血栓形成的高齡心房顫動患者，比較不同強度華法林與利伐沙班抗凝的優(yōu)劣性，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2016年1月在德清縣人民醫(yī)院就診的54例非瓣膜性高齡（75～80歲）心房顫動患者作為研究對象，患者均在浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院食管超聲檢查示左心耳或左心房有附壁血栓形成。入選標準：（1）年齡 75～80 歲；（2）永久性心房顫動或持續(xù)性心房顫動病程超3個月；（3）CHA2DS2-VASC評分≥2分；（4）能夠耐受經食管超聲心動圖檢查。排除標準：（1）嚴重出血、血小板減少、對抗血小板或抗凝藥物有禁忌證患者；（2）半年內有腦梗死、顱內出血、活動性消化性潰瘍、血液系統(tǒng)及其他出血性疾病；（3）長時間服用非甾體類抗炎藥物；（4）患有嚴重肝腎疾?。唬?）華法林或利伐沙班過敏，依從性差。所有患者均經過栓塞風險評分法（CHA2DS2-VASC）進行評估，分數(shù)為2～6分；出血風險評估法（HAS-BLED）評分均在2分以上。本研究經德清縣人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。54例患者按隨機數(shù)字表法分成3組，低強度華法林抗凝組（低強度組），標準強度華法林抗凝組（標準強度組），利伐沙班組，各18例。3組患者一般資料比較均具有可比性，見表1。

表1 3組間一般臨床資料的比較（例）

1.2 研究方法 所有入選的患者均檢測心電圖，動態(tài)心電圖，血常規(guī)、大便隱血、肝腎功能及INR。

1.2.1 給藥方法 低強度組服用華法林（3mg/片，芬蘭奧利安公司產品），起始劑量為1.5mg/d，開始服藥后每3d測1次INR。根據(jù)INR值調整華法林用量，每次調整劑量3～5d復查INR，直到INR連續(xù)2次穩(wěn)定在目標范圍1.5～2.0。此后每月測1～2次INR，監(jiān)測時間為1年。如現(xiàn)嚴重出血事件則立即停藥，輕度出血者在嚴密監(jiān)測下繼續(xù)用藥。標準強度組方法如低強度組，使得INR穩(wěn)定在目標范圍2.0～3.0。利伐沙班組采用利伐沙班（20mg/片）15mg/d，（德國拜耳公司產品）頓服，不檢測INR。

1.2.2 觀察指標 治療期間對患者的原有疾病按照指南進行標準治療，如原有高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭等疾病的患者繼續(xù)服用相應的治療藥物?？鼓委?、6、12個月分別至邵逸夫醫(yī)院復查食管超聲，統(tǒng)計左心房血栓檢出例數(shù)、血栓栓塞事件發(fā)生率及嚴重出血發(fā)生率。其中，其中血栓栓塞事件包括短暫性腦缺血發(fā)作（TIA），腦栓塞，外周動脈栓塞等，嚴重出血包括消化道大出血，顱內出血或其它致命的大出血等。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以百分數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 INR監(jiān)測結果 低強度組、標準強度組患者治療3個月時分別監(jiān)測INR為1.72±0.81、2.23±0.57，治療12個月時分別監(jiān)測INR為1.83±0.64、2.31±0.49，均在本研究控制范圍之內。

2.2 3組患者治療期間血栓檢出情況比較見表2。

表2 3組患者治療期間血栓檢出情況比較[例（%）]

由表2可見，治療3、6、12個月時，3組比較血栓檢出率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.3 3組患者治療期間血栓栓塞事件發(fā)生率比較見表3。

表3 3組患者治療期間血栓栓塞事件發(fā)生率比較（例）

由表3可見，3組血栓栓塞發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.4 3組患者治療期間嚴重出血事件發(fā)生率比較見表4。

表4 3組患者治療期間嚴重出血事件發(fā)生率比較（例）

由表4可見，低強度組與利伐沙班組比較，嚴重出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），標準強度組的出血發(fā)生率高于低強度組以及利伐沙班組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

3 討論

心房顫動是臨床上最常見的快速心律失常之一，因可產生嚴重臨床事件而受到人們的高度關注。據(jù)估算，全球心房顫動約為3 350萬人，且患病率隨著年齡的增長而增加。隨著全球老齡化進程加快，心房顫動作為嚴重影響老年人群生活質量的慢性疾病越來越受到臨床的關注。心房顫動是卒中的獨立危險因素[4]，與心房顫動相關的卒中和無心房顫動者相比，其病死率、病殘率以及住院天數(shù)均顯著升高。2010年歐洲心房顫動指南提出了新的心房顫動患者腦卒中風險分級方法，即CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)[5]，該評分越高，其罹患卒中的可能性越大。因此，預防心房顫動引起的血栓栓塞事件，是心房顫動治療策略中重要的一環(huán)。食管超聲診斷左心房，左心耳血栓敏感性高，且能清晰顯示血栓的部位、大小、形態(tài)及數(shù)目等。故本研究選用已明確有心房血栓形成的高齡心房顫動患者作為研究對象。

大量研究證實抗凝治療能有效降低心房顫動患者腦卒中發(fā)生率，并已成為心房顫動腦卒中預防的核心策略。華法林作為使用長達半個世紀的抗凝劑，在栓塞預防方面發(fā)揮了重要的作用。但是抗凝治療增加出血風險，特別是老年患者。并且該藥物藥代動力學和藥效動力學指標難以預測，治療窗窄，易受多種食物、藥物影響，故需頻繁監(jiān)測并調整藥物劑量，為實際臨床應用帶來諸多困難。INR是臨床常用監(jiān)測抗凝強度的指標[6]。具有高出血風險的老年心房顫動患者將INR控制在多大范圍合適，一直是困擾臨床醫(yī)師的難題，因此也限制了華法林的臨床應用。美國、加拿大及歐洲心房顫動指南。建議，INR的范圍維持在2.0～3.0，超過3.0增加出血風險，低于2.0則出現(xiàn)抗凝不足的情況。有關東亞國家心房顫動患者華法林治療的INR范圍還是一個值得探索的問題。日本對心房顫動患者服用華法林安全有效INR范圍作了大量研究。建議心房顫動患者應采納低強度華法林治療，心房顫動患者INR范圍在1.5～2.5較為安全。一項對臺灣815例高危心房顫動患者為期2年的回顧性研究結果顯示，低強度和標準強度治療組栓塞事件發(fā)生情況雖無統(tǒng)計學差異，但低強度組出血事件明顯低于標準強度組。且從本研究中看出，應用低強度華法林抗凝療效不劣于標準強度華法林抗凝，且嚴重出血例數(shù)較為減少。

利伐沙班為Xa因子直接抑制劑[7]，具有穩(wěn)定的藥代動力學特性，幾乎不與食物和藥物發(fā)生相互作用，無需監(jiān)測INR，是一種理想的新型口服抗凝藥。已在國內外上市并被批準用于靜脈血栓栓塞性疾病的預防與治療以及非瓣膜性心房顫動的卒中預防，但在我國臨床中尚未廣泛推廣使用。本研究觀察54例非瓣膜性心房顫動伴左心房血栓形成高齡患者分別口服利伐沙班與不同強度華法林抗凝治療。經3、6、12個月隨訪，隨訪1年低強度組血栓檢出率22.2%，標準強度組血栓檢出率22.2%，利伐沙班組血栓檢出率16.7%，3組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），證明在治療左心房附壁血栓的療效方面，3者的療效相當。3個月隨訪血栓檢出率（華法林組＞利伐沙班組，P＞0.05）差異無統(tǒng)計學意義，但在數(shù)值上利伐沙班組更有優(yōu)勢，顯示利伐沙班在治療血栓療效的強度及速度上優(yōu)于華法林。推測其原因，其一初始接受華法林治療INR尚未達到預定目標，華法林劑量需不斷調整；其二可能與利伐沙班的抗凝作用更強、生物利用度高相關。血栓栓塞事件與左心房血栓形成有直接關系，從本研究的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中也表明，隨著血栓檢出率的下降，栓塞事件下降。低強度組、標準強度組、利伐沙班組嚴重出血率分別為16.7%、27.8%、11.1%。其中，低強度組與利伐沙班組比較P＞0.05；標準強度組與低強度組、利伐沙班組比較P＜0.05。提示本次研究中3組患者出血風險沒有顯著差異。但從數(shù)值上來看，利伐沙班組與低強度組要少于標準強度組。

綜上所述，利伐沙班在非瓣膜性心房顫動伴左心房血栓形成高齡患者中治療左心房血栓的療效及安全性至少與華法林相當，與既往心房顫動抗凝治療研究結果相一致，但利伐沙班更有優(yōu)勢。其優(yōu)勢在于治療血栓的強度及速度上優(yōu)于華法林，較少受食物和其他藥物影響，服用方法簡單，不需要頻繁監(jiān)測INR，患者依從性較高[8]。但是，利伐沙班的一個較明顯的缺點在于其經濟成本相對較高，無特定解毒劑，故影響其推廣應用。因此，對于高齡心房顫動患者，亦可采用低強度華法林抗凝方案。當然，對于心房顫動血栓高危患者，需定期行經食管超聲心動圖篩查，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，減少栓塞發(fā)生，降低致殘率和病死率。本研究的不足之處在于樣本量過小，研究結果可能存在偏倚，還需要積累更多的臨床證據(jù)。

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