王琦君 余丹 王溢蘇 陳曉佩 馬翠 張敬紅 王丹

中國每年有100萬人死于吸煙相關的疾病，如冠心病、肺癌等，但中國的吸煙率還是居高不下?！吨袊扇藷煵菡{(diào)查報告2015》顯示中國成年男性吸煙率為52.1%，其中45～64歲年齡段的吸煙率最高，為60%，而所有曾經(jīng)和現(xiàn)在的吸煙者中，戒煙率只有18.7%[1]。一項在美國退伍老兵中的調(diào)查顯示，住院的2型糖尿?。═2DM）患者戒煙率18.8%，明顯高于非住院患者[2]。西班牙一項大樣本調(diào)查顯示，只有20%的T2DM患者得到了具體的戒煙策略指導[3]。所以目前T2DM患者的戒煙情況是不容樂觀的。吸煙會影響骨骼系統(tǒng)，最明顯的是骨礦物質(zhì)含量丟失和增加骨折風險，其發(fā)病機制復雜，如尼古丁對成骨細胞和破骨細胞的直接毒性反應，同時通過影響性激素、腎上腺皮質(zhì)激素、維生素D、腸鈣吸收、血管和氧供給間接影響骨骼系統(tǒng)[4-6]。既往研究顯示吸煙可影響牙槽骨的骨標志物[7]。所幸戒煙對骨質(zhì)疏松和骨折風險的影響是可逆的，但機制并不明確[8]。筆者從骨代謝標志物的角度研究戒煙對骨代謝的可逆機制，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2013年5月至2016年10月在浙江醫(yī)院住院的男性T2DM患者 332例，年齡 55～84（65.13±7.46）歲；其中一生中吸煙＜100支，并且近3個月沒有吸煙的91例患者納入不吸煙組；一生中吸煙超過100支，并且現(xiàn)在每天都在吸煙的163例患者納入吸煙組；一生中吸煙超過100支，在我院住院時已戒煙1年或以上的78例患者納入戒煙組。T2DM的診斷符合1999年WHO的診斷標準。戒煙組根據(jù)戒煙時間分為＜5年組32例，≥5年且＜10年組20例和≥10年組26例。吸煙組和戒煙組根據(jù)年齡分層，＜60歲組95例和≥60歲組146例。排除標準：（1）1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病；（2）合并其他內(nèi)分泌科代謝疾病，如甲狀腺功能亢進癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、皮質(zhì)醇增多癥、痛風等；（3）合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤或其他腫瘤骨轉(zhuǎn)移；（4）合并肝腎功能不全；（5）使用糖皮質(zhì)激素、雌激素、雙磷酸鹽、降鈣素、鈣片、維生素D等影響骨代謝的藥物；（6）合并類風濕關節(jié)炎等風濕性疾?。唬?）近2年有骨折史。

1.2 方法 記錄研究對象的年齡、T2DM病程，計算BMI。應用全自動免疫發(fā)光儀（Cobas600 E601，美國羅氏公司），采用電化學發(fā)光法檢測血骨轉(zhuǎn)換標志物：β-膠原特殊序列（β-crosslaps，β-CTx）、N-端骨鈣素（N-terminal osteocalcin，NTOC）、總I型膠原氨基端延長肽（procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP）以及與骨轉(zhuǎn)換相關的激素：甲狀旁腺素（PTH）和25-羥基維生素 D[25-（OH）D3]。β-CTx、NTOC、P1NP、PTH 及25-（OH）D3的批內(nèi)差異系數(shù)均低于5%，批間差異系數(shù)低于10%。應用美國Beckman全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FBP）、餐后 2h血糖（P2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、TG、TC、HDL-C、LDL-C、血清堿性磷酸酶（ALP）、血清鈣（Ca）及血清磷（P）。所有受試者均隔夜禁食 8～10h，在早晨 6∶00～8∶00 點抽取空腹靜脈血10ml，進食100g饅頭2h后抽取靜脈血5ml。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，非正態(tài)分布的計量資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。相關分析采用Spearman秩相關。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 吸煙狀況對骨代謝指標的影響 3組間β-CTx和ALP相比較，吸煙組最高，不吸煙組最低，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；吸煙組NTOC和P1NP指標比其他兩組增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），3組間年齡、病程、BMI、FBG、PPG 、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDLC、25-（OH）D3、Ca、P 及 PTH 的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 3組患者骨代謝指標的比較

2.2 戒煙時間對骨代謝指標的影響 3組間 β-CTx和ALP比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；戒煙時間≥10年組比其他兩組患者年齡大，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；戒煙時間＜5年組的 NTOC、P1NP 比其他兩組小，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），3組間病程、BMI、FBG、PPG 、HbA1C、TG、Tch、HDL-C、LDL-C、25-（OH）D3、Ca、P及PTH的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.3 不同年齡戒煙對骨代謝的影響 在年齡＜60歲分組中，戒煙組與吸煙組相比，β-CTx、NTOC、P1NP及ALP明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），在年齡≥60歲的分組中，戒煙組與吸煙組的骨代謝指標相比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表3。

2.4 相關性分析 吸煙狀況與骨代謝指標的相關分析顯示，吸煙狀況與 β-CTx、NTOC、P1NP及ALP指標呈正相關（均P＜0.05），見表4；戒煙時間與骨代謝指標的相關分析顯示，戒煙時間的長短與 β-CTx、NTOC、P1NP及ALP均呈負相關（均 P＜0.05），見表 5；＜60歲患者戒煙與否與骨代謝指標的相關分析顯示，吸煙與否與β-CTx、NTOC、P1NP及 ALP均呈正相關（均P＜0.05），見表6。年齡與骨代謝指標的相關性分析顯示兩者無明顯相關性（均P＞0.05），見表7。

表2 戒煙時間對骨代謝指標的影響

3 討論

β-CTx是成熟Ⅰ型膠原部分降解產(chǎn)物，是評價破骨細胞活性和骨吸收的指標；P1NP是由成骨細胞合成并釋出前膠原纖維的細胞外分解產(chǎn)物，是新骨形成特異和敏感的生化指標；骨鈣素是體內(nèi)最豐富的非膠原蛋白，主要功能是維持骨的正常礦化速度，直接反映成骨細胞的活性[9]。血清總ALP主要來源于肝臟和骨骼，骨源性ALP由成骨細胞合成，是成骨細胞的特異性酶，一般情況下，有新生骨形成時，血清總ALP和骨源性ALP同時升高，但早期骨疾病時可能出現(xiàn)骨源性ALP增高而血清總ALP尚未升高的情況，或者ALP的其他同工酶升高引起總ALP升高而骨源性ALP正常的情況[10]。本研究對象已排除肝臟疾病患者，故血清總ALP可以反映骨代謝的變化。PTH與維生素D、降鈣素3者聯(lián)合調(diào)節(jié)骨骼系統(tǒng)的鈣和磷酸平衡，增加小腸對鈣的吸收和腎臟對磷的排泄，PTH與降鈣素的相互作用維持血鈣水平的穩(wěn)定性。

表3 不同年齡戒煙對骨代謝的影響

表4 吸煙狀況與骨代謝指標間Spearman相關分析

表5 戒煙時間與骨代謝指標間Spearman相關分析

表6 ＜60歲患者吸煙、戒煙與骨代謝指標間Spearman相關分析

表7 年齡與骨代謝指標間Spearman相關分析

本研究顯示吸煙組患者 β-CTx、NTOC、P1NP和ALP均較其他兩組增高，β-CTx在3組間的兩兩比較均有差異，吸煙狀況與 β-CTx的相關性比NTOC和P1NP更顯著，說明吸煙可導致骨破壞和骨形成過程均增強，但骨破壞更為顯著，所以吸煙是引起骨質(zhì)疏松的危險因素。一項前瞻性研究顯示，青少年就開始吸煙的男性，其小梁密度大量丟失，皮層橫截面積的增長嚴重受損，導致脊柱、髖部等重要部位的骨密度明顯降低[11]。

戒煙組以戒煙時間進行分層分析后顯示，戒煙時間越長，骨吸收標志物 β-CTx和骨形成標志物NTOC、P1NP、ALP均明顯降低，戒煙時間與 β-CTx、NTOC、P1NP和ALP存在顯著的負相關。根據(jù)年齡分層，＜60歲的患者戒煙后骨代謝指標明顯改善，而老年患者骨代謝指標沒有明顯變化，年齡與骨代謝指標之間無明顯相關性。由此可推論，在非老年T2DM患者中，戒煙時間越長，骨代謝改善越明顯。目前關于戒煙對骨代謝影響的研究較少，但本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果基本相符[12-15]。一項在絕經(jīng)女性中的研究顯示，戒煙6周后骨轉(zhuǎn)化標志物得到明顯改善，戒煙1年后骨密度明顯增強[12-13]。兩個橫斷面研究顯示，戒煙10年以上的人群骨密度明顯改善，戒煙30年以上的人群骨密度接近從未吸煙人群[14]。一項澳大利亞的研究顯示，在老年男性中，骨密度丟失與吸煙、飲酒、BMI等無明顯相關性，而與抗雄激素藥物、噻唑烷二酮類藥物、袢利尿劑、腎臟疾病、平衡能力減弱、維生素D缺乏相關[15]。

綜上所述，吸煙可導致T2DM男性的骨吸收指標β-CTx及骨形成指標NTOC、P1NP和ALP增高，β-CTx增高更為明顯，在非老年的男性T2DM患者中，戒煙后這種影響是可逆的，且隨著戒煙時間的延長骨代謝指標改善越明顯。本研究為橫斷面研究，研究結(jié)論尚需要進行長期隨訪的前瞻性研究來論證。

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