楊子浩 許丹

楊子浩，主任醫(yī)師，小兒急診及重癥醫(yī)學(xué)科專家，擅長(zhǎng)各種兒內(nèi)科常見病及疑難雜癥的診斷與處理，尤其是兒科各種危重患者的搶救。現(xiàn)任浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院急診科及PICU副主任，兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)急診學(xué)組委員、中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)兒科疾病與保健分會(huì)委員、浙江省兒童重癥監(jiān)護(hù)質(zhì)控中心常務(wù)副主任、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)急診-重癥醫(yī)學(xué)學(xué)組副組長(zhǎng)、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)危重病學(xué)組委員?！吨袊?guó)小兒急救醫(yī)學(xué)》《浙江醫(yī)學(xué)》等多家雜志審稿專家。

流感相關(guān)性腦?。╥nfluenza associated encephalitis/encephalopathy，IAE）是一種嚴(yán)重的疾病，主要發(fā)生在嬰幼兒，會(huì)有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，病死率較高。因此，必須提高廣大兒科醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 IAE的定義

IAE是由流感病毒感染引起的急性腦病，是指在急性流感過程中伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的一種臨床綜合征，不包括腦膜炎、脊髓炎和高熱驚厥。20世紀(jì)90年代后期，日本學(xué)者報(bào)道了IAE，這是日本兒童流感病毒感染死亡的主要原因[1]。IAE典型的臨床表現(xiàn)為急性高熱后突然驚厥發(fā)作，起病1～2d內(nèi)快速進(jìn)展至昏迷狀態(tài)或死亡，病情兇險(xiǎn)，病死率高達(dá)30%[2]。

IAE的病例定義包括：（1）呼吸道標(biāo)本（或任何其他器官及組織）病毒培養(yǎng)、病毒抗原檢測(cè)或病毒核糖核酸PCR的陽性結(jié)果，或配對(duì)血清抗體滴度試驗(yàn)的4倍及以上升高（血凝抑制或補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)）。（2）神經(jīng)系統(tǒng)體征及癥狀表現(xiàn)為意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、異常行為、認(rèn)知錯(cuò)亂、幻覺、瞻妄和激動(dòng)，格拉斯哥昏迷評(píng)分≤13分，還可觀察到顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)（惡心、乳頭水腫、低血壓等）、眼球震動(dòng)及瞳孔異常；以上癥狀持續(xù)24h以上[3-6]。（3）腦部CT或MRI表現(xiàn)異常，提示伴胼胝體壓部可逆性病變的輕度腦炎/腦?。∕ERS）或彌漫性大腦腫脹、大腦異常高信號(hào)區(qū)，通過彌散加權(quán)圖像（DWI）或流體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）呈現(xiàn)[5]。

在日本的指南中，檢測(cè)腦脊液中的流感病毒對(duì)診斷IAE不是必需的，因?yàn)橐呀?jīng)表明流感病毒和炎性細(xì)胞在這些患者腦脊液中不總是可以檢測(cè)到的，但它們必須有呼吸道可檢測(cè)的流感病毒，且要排除其他鑒別診斷[4，7-9]。

2 發(fā)病機(jī)制

IAE的發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚。研究顯示與血漿和腦脊液中高水平的細(xì)胞因子有關(guān)，特別是IL-6、TNF-α，支持急性“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的主要假說[10-12]。在急性（可能是初期，在某些情況下年齡較?。└腥酒陂g發(fā)生的全身性免疫激活的高水平，間接激活了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的免疫機(jī)制，導(dǎo)致多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[11-12]。目前一致認(rèn)為宿主因素在疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用的可能性很大。支持這一觀點(diǎn)的，主要與流感相關(guān)的急性腦病綜合征、其他病原體（人類皰疹病毒6、腺病毒、輪狀病毒）等有關(guān)[11，13]。筆者假設(shè)這些綜合征的神經(jīng)成像表現(xiàn)是由特定細(xì)胞機(jī)制對(duì)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”背景下功能障礙的易感性介導(dǎo)的，其中易感性可能具有遺傳基礎(chǔ)。因此，有必要進(jìn)一步探索與流感和其他傳染性觸發(fā)相關(guān)的急性腦病綜合征的臨床特征以及病例中的宿主基因組。

3 IAE的臨床分類及臨床特征

早在1918年西班牙流感大流行時(shí)期，就發(fā)現(xiàn)嗜睡性腦炎與流感有關(guān)。1957年亞洲流感大流行后正式報(bào)道了IAE[14]。20世紀(jì)90年代中期IAE在日本5歲兒童中經(jīng)常發(fā)生，隨后歐美國(guó)家也屢有報(bào)道[15-19]。IAE是日本最常見的腦病[20-21]。IAE分為至少4種類型：急性壞死性腦?。ˋNE）[22]、失血性休克和腦病綜合征（HSES）[23]、MERS[24]、以雙相癲癇發(fā)作和晚期擴(kuò)散減少為特征的雙向驚厥發(fā)作的急性腦病綜合征[20]。

3.1 ANE ANE是一種急性、爆發(fā)性的重癥腦病，臨床上以高熱、驚厥、意識(shí)障礙、對(duì)稱性多灶性腦損害為特征，病死率高?？赏ㄟ^丘腦、腦干、腦室周圍白質(zhì)、小腦的雙側(cè)對(duì)稱損傷等進(jìn)行診斷，最常見于腦干和丘腦[11]。頭顱MRI檢查可以看到丘腦、腦干、腦室周圍白質(zhì)、核殼和小腦的雙側(cè)對(duì)稱性病灶。1995年日本學(xué)者首次了報(bào)道ANE，隨后在全球范圍內(nèi)得到認(rèn)可[25]。ANE常發(fā)生在病毒感染后，多發(fā)生于流感季節(jié)，甲型流感（H1N1）是ANE最常見的相關(guān)病毒[26]。

Mizuguchi等[25]提出了ANE的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）病毒感染后，引起發(fā)熱、意識(shí)障礙或驚厥快速惡化的急性腦?。唬?）腦脊液WBC正常，蛋白質(zhì)增加；（3）涉及雙側(cè)丘腦、腦干、腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊、殼核和小腦的多個(gè)對(duì)稱性腦病灶的神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果；（4）血清轉(zhuǎn)氨酶升高，但無高氨血癥和低血糖；（5）排除類似的疾?。ǜ腥拘浴⒋x性、中毒性、自身免疫性疾?。１静☆A(yù)后不良，病死率高達(dá)30%。由于近年來對(duì)本病的深入研究，早期診斷與治療使病死率有所下降，預(yù)后得到改善[27]。＜10%的患者可以完全恢復(fù)，60%～70%的患者會(huì)留下后遺癥。

3.2 HSES HSES是Levin等[28]于1983年首次提出的一種見于嬰兒期的嚴(yán)重疾病。HSES以高熱、腹瀉、抽搐、意識(shí)障礙、出血傾向、休克及多器官功能損害為主要臨床表現(xiàn)，起病急驟，病因不明，預(yù)后差。即使給予積極的治療，病死率仍極高，幸存者多有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

1989年Levin等[29]首次提出了HSES的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）臨床表現(xiàn)：休克、昏迷、抽搐、出血（彌散性血管內(nèi)凝血）、腹瀉、少尿。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：Hb較入院時(shí)降低30g/L；PLT＜150×109/L；PT、APTT 延長(zhǎng)，F(xiàn)b 下降；尿素氮、肌酐、轉(zhuǎn)氨酶升高；代謝性酸中毒。（3）排除Reye’s綜合征、金黃色葡萄球菌所致的中毒性休克。1992年Bacon等[30]修正了HSES的診斷標(biāo)準(zhǔn)：休克；昏迷、驚厥；腹瀉；彌散性血管內(nèi)凝血；Hb、PLT下降；轉(zhuǎn)氨酶升高；腎功能不全；酸中毒；血和腦脊液培養(yǎng)陰性。滿足以上9條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為HSES，若滿足至少7條標(biāo)準(zhǔn)可考慮可能的HSES。1995年Jardine等[31]提出了HSES的診斷程序。（1）必備臨床條件：休克（液體復(fù)蘇量≥10ml/kg）、驚厥、腦病；（2）可有的條件：腹瀉、肝大、出血、高熱；（3）對(duì)于可疑患兒，在入院時(shí)和入院后24h應(yīng)檢測(cè)Hb、PLT、ALT、AST、磷酸肌酸激酶、PT、APTT、Fb 降解產(chǎn)物、pH值、PaCO2、尿素氮、肌酐、乳酸，若入院后24h檢測(cè)值與該病不相符則可排除診斷，若相符則在入院后6d 繼續(xù)檢測(cè)，必須具備ALT、AST升高和Hb、PLT下降的實(shí)驗(yàn)診斷條件。

HSES的病死率和致殘率均較高，主要結(jié)果是腦死亡和嚴(yán)重腦損傷，生存者多有癲癇、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

3.3 MERS MERS是2004年由日本學(xué)者Tada等[32]提出的，其診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）相對(duì)輕微的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如譫妄、輕度意識(shí)障礙；（2）頭顱 MRI表現(xiàn)為胼胝體壓部DWI高信號(hào)；（3）癥狀迅速緩解，1個(gè)月內(nèi)完全恢復(fù)。目前該診斷標(biāo)準(zhǔn)被廣泛應(yīng)用。隨后研究發(fā)現(xiàn)，臨床特征相似的患者，其影像學(xué)表現(xiàn)不盡相同。2006年Takanashi等[33]在此基礎(chǔ)上提出了MERS譜系疾病的概念，認(rèn)為胼胝體以外的其他部位出現(xiàn)病變，并不排除MERS的診斷。根據(jù)其受累部位可分為2種類型，Ⅰ型多見，表現(xiàn)為僅有胼胝體壓部受累；Ⅱ型少見，除胼胝體壓部受累外，其他部位腦白質(zhì)也可累及。MERS被認(rèn)為是一種伴有臨床特殊進(jìn)程的臨床影像學(xué)綜合征，其臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、頭痛、嘔吐、驚厥等急性輕度腦炎或腦病癥狀，以MRI檢查發(fā)現(xiàn)至少累及胼胝體壓部的一種短暫的可逆性水?dāng)U散受限的病變，同時(shí)臨床伴有可逆性的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂癥狀，如譫妄、意識(shí)障礙、抽搐、癲癇等，病程有自限性，患者預(yù)后良好。張鵬等[34]指出近年來國(guó)內(nèi)MERS多為病毒感染，以流感病毒、輪狀病毒居多。

MERS病程較短，預(yù)后良好。一般而言，輕度中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作的MERS患者在1個(gè)月內(nèi)可恢復(fù)[35]。大多數(shù)1周至1個(gè)月可完全緩解，不留后遺癥；臨床上需早期識(shí)別，避免過度治療。

3.4 雙向驚厥發(fā)作的急性腦病綜合征 臨床上以持續(xù)（抽搐時(shí)間30min）熱性驚厥為第1天神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，第4～6天繼發(fā)性癲癇發(fā)作（最常見為癲癇的復(fù)雜部分性發(fā)作）；受影響的兒童會(huì)有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。第1～2天MRI檢查無明顯異常；第3～9天，額葉或額葉-皮層下皮質(zhì)下白質(zhì)的擴(kuò)散減少，周圍區(qū)域減少；第9～25天擴(kuò)散異常消失，最終導(dǎo)致腦萎縮。有文獻(xiàn)報(bào)道甲型和乙型流感病毒是最常見的病原體[20]。其病程中有2次驚厥發(fā)作，初次發(fā)作在發(fā)熱第1天，為熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)；第4～6天驚厥再次發(fā)作，多為局部發(fā)作。第2次驚厥發(fā)作時(shí)，腦部MRI檢查顯示額部或額頂部皮質(zhì)下腦白質(zhì)彌散降低，局部腦水腫。但本病預(yù)后較好[20，36]。

4 治療

ANE、HSES進(jìn)展快、病死率高，目前仍無特異性治療方法。主要采取免疫與抗細(xì)胞因子治療，其他治療還包括重癥監(jiān)護(hù)、輔助支持治療及抗病毒治療。目前沒有高水平的證據(jù)來指導(dǎo)流感腦炎/腦病的管理。美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)指南建議使用奧司他韋[37]。鑒于疾病的嚴(yán)重程度、與其他急性呼吸道癥狀相關(guān)的神經(jīng)癥狀持續(xù)時(shí)間以及感染在間接觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中的可能作用，提出奧司他韋應(yīng)該是有益的[37]。對(duì)于ANE，一項(xiàng)回顧性假性對(duì)照研究表明了高劑量皮質(zhì)類固醇的益處[38]；亦有其他研究表明低溫和早期抗細(xì)胞因子治療在某些ANE患者中的療效[39]。Kumakura等[40]描述了一例8歲女孩，伴有H1N1流感相關(guān)的ANE，驚厥20h后顱腦MRI檢查可見丘腦、腦干、內(nèi)囊和白質(zhì)的病變；經(jīng)早期干預(yù)甲基潑尼松龍沖擊療法、高劑量丙種球蛋白治療后，女孩幾乎完全康復(fù)。Kawashima等[41]報(bào)道了1例在激素和血漿置換后迅速恢復(fù)的患者。日本已經(jīng)制定了關(guān)于聯(lián)合使用抗病毒藥物、皮質(zhì)類固醇和低體溫的共識(shí)建議，以降低ANE病死率[11]。筆者主張對(duì)流感季節(jié)期間出現(xiàn)的腦炎兒童進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的抗病毒藥物治療，并及時(shí)進(jìn)行檢測(cè)；同時(shí)推薦輔助大劑量皮質(zhì)類固醇治療ANE。根據(jù)第一原則，在發(fā)作性癲癇持續(xù)狀態(tài)或復(fù)發(fā)性癲癇發(fā)作的病例中，應(yīng)積極控制癲癇發(fā)作。

急性腦病的早期識(shí)別是困難的，并不總能預(yù)期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的快速消退。因此，今后的研究應(yīng)針對(duì)急性腦病的預(yù)防，如接種疫苗等。

[1]Morishima T,Togashi T,Yokota S,et al.Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan[J].Clin Infect Dis,2002,35(5):512-517.

[2]Togashi T,Matsuzono Y,Narita M,et al.Influenza-associated acute encephalopathy in Japanese children in 1994-2002[J].Virus Res,2004,103:75-78.

[3]Nagao T,Morishima T,Kimura H,et al.Prognostic factors in influenza-associated encephalopathy[J].Pediatr Infect Dis J,2008,27(5):384-349.

[4]Mizuguchi M.Influenza encephalopathy and related neuropsychiatric syndromes[J].Influenza Other Respir Viruses,2013,7(Suppl 3):67-71.

[5]Kawashima H,Morichi S,Okumara A,et al.National survey of pandemic influenza A(H1N1)2009-associated encephalopathy in Japanese children[J].J Med Virol,2012,84(8):1151-1156.

[6]Morishima T,Okabe N,Namakura Y,et al.Guideline for influenza encephalopathy:revised edition[J].Jpn J Pediatr,2009,62:2483-2528.

[7]Fujimoto S,Kobayashi M,Uemura O,et al.PCR on cerebrospinal fluid to show influenza-associated acute encephalopathy or encephalitis[J].Lancet,1998,352(9131):873-875.

[8]Kondo M.Abad dose of the flu[J].Lancet,2003,362(9401):2122.

[9]Weitkamp JH,Spring MD,Brogan T,et al.Influenza A virus-associated acute necrotizing encephalopathy in the United States[J].Pediatr Infect Dis J,2004,23(3):259-263.

[10]Goenka A,Michael BD,Ledger E,et al.Neurological manifestations of influenza infection in children and adults:results of a National British Surveillance Study[J].Clin Infect Dis,2014,58(6):775-784.

[11]Mizuguchi M,Yamanouchi H,Ichiyama T,et al.Acute encephalopathy associated with influenza and other viral infections[J].Acta neurologica Scandinavica,2007,115(4Suppl):45-56.

[12]Wang GF,Li W,Li K.Acute encephalopathy and encephalitis caused by influenza virus infection[J].Curr Opin Neurol,2010,23(3):305-311.

[13]Hoshino A,Saitoh M,Oka A,et al.Epidemiology of acute encephalopathy in Japan,with emphasis on the association of viruses and syndromes[J].Brain&development,2012,34(5):337-343.

[14]Flewett TH,Hoult JG.Influental encephalopathy and postinfluenzal encephalitis[J].Lancet,1958,2(7036):11-5.

[15]Delorme L,Middleton PJ.Influenza A Virus associated with acute encephalopathy[J].Am J Dis Child,1979,133(8):822-824.

[16]Steininger C,Popow-Kraupp T,Laferl H,et al.Acute encephalopathy associated with influenza A virus infection[J].Clin Infect Dis,2003,36(5):567-574.

[17]Yamamuro SM,Togawa M,Ishikawa M,et al.Neuroradiological findings in the acute stage of influenza encephalopathy[J].Nihon Rinsho.2006,64(10):1887-1895.

[18]Weitkamp JH,Spring MD,Brogan T,et al.Influenza A virus associated acute necrotizing encephalopathyin the United States[J].Pediatri Infect Dis J,2004,23(3):259-263.

[19]Maricich SM,Neul JL,Lotze TE,et al.Neurologic complications associated with influenza A in children during the 2003-2004 influenza season in Houston,Texas[J].Pediatrics,2004,114(5):e626-633.

[20]Takanashi J,Oba H,Barkovich AJ,et al.Diffusion MRI abnormalities after prolonged febrile seizures with encephalopathy[J].Neurology,2006,66:1304-1309.

[21]Kimura S,Ohtuki N,Nezu A,et al.Clinical and radiological variability of influenza-associated encephalopathy or encephalitis[J].Acta Paediatr Jpn,1998,40:264-270.

[22]Mizuguchi M.Acute necrotizing encephalopathy of childhood:anovel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan[J].Brain Dev,1997,19:81-92.

[23]Levin M,Pincott JR,Hjelm M,et al.Hemorrhagic shock and encephalopathy:clinical,pathologic,and biochemical features[J].J Pediatr,1989,114:194-203.

[24]Tada H,Takanashi J,Barkovich AJ,et al.Clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion[J].Neurology,2004,63:1854-1858.

[25]Mizuguchi M,Abe J,Mikkaichi K,et al.Acute necrotizing encephalopathy of childhood:A new syndrome presenting with multifocal,symmetric brain lesions[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1995,58:555-561.

[26]Surana P,Tang S,McDougall M,et al.Neurological complications of pandemic influenza A H1N1 2009 infection:European case series and review[J].Eur J Pediatr,2011,170:1007-1015.

[27]Surana P,Tang S,McDougall M,et al.Neurological complications of pandemic influenza A H1N1 2009 infection:European case series and review[J].Eur J Pediatr,2011,170:1007-1015.

[28]Levin M,Hjelm M,Kay JD,et al.Haemorrhagic shock and encephalopathy:a new syndrome with a high mortality in young children[J].Lancet,1983,2:64-67.

[29]Levin M,Pincott JR,Hjelm M,et al.Hemorrhagic shock and encephalopathy:clinical,pathologic,and biochemical features[J].J Pediatr,1989,114:194-203.

[30]Bacon CJ,Hall SM.Haemorrhagic shock encephalopathy syndrome in the British Isles[J].Arch Dis Child,1992,67:985-993.

[31]Jardine DS,Bratton SL.Using characteristic changes in labora-toryvalues to assist in the diagnosis of hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome[J].Pediatrics,1995,96:1126-1131.

[32]Tada H,Takanashi J,Barkovich AJ,et al.Clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion[J].Neurology,2004,63:1854-1858.

[33]Takanashi J,Barkovich AJ,Shiihara T,et al.Widening spectrum of a reversible splenial lesion with transiently reduced diffusion[J].Am J Neuroradiol,2006,27:836-838.

[34]張鵬,牛蕾,劉松,等.伴胼胝體壓部可逆性病變的輕度腦炎/腦病11例臨床及影像學(xué)表現(xiàn)[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):318-323.

[35]Takanashi J.Two newly proposed infectious encephalitis/encephalopathy syndromes[J].Brain Dev,2009,31:521-528.

[36]Takanashi J,Tsuji M,Amemiya K,et al.Mild influenza encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion[J].J Neurol Sci,2007,256(1-2):86-89.

[37]Tunkel AR,Glaser CA,Bloch KC,et al.The management of encephalitis:clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2008,47(3):303-327.

[38]Okumura A,Mizuguchi M,Kidokoro H,et al.Outcome of acute necrotizing encephalopathy in relation to treatment with corticosteroids and gammaglobulin[J].Brain&development,2009,31(3):221-227.

[39]Munakata M,Kato R,Yokoyama H,et al.Combined therapy with hypothermia and anticytokine agents in influenza A encephalopathy[J].Brain Dev,2000,22:373-377.

[40]Kumakura A,Iida C,Saito M,et al.Pandemic influenza A-associated acute necrotizing encephalopathy without neurologic sequelae[J].Pediatr Neurol,2011,45(5):344-346.

[41]Kawashima H,Togashi T,Yamanaka G,et al.Efficacy of plasma exchange and methylprednisolone pulse therapy on influenza associated encephalopathy[J].J Infect,2005,51(2):E53-E56.