李成海 周新華 呂巖 于霞 李芳 賀偉 陳步東 王東坡 周震 寧鋒鋼

近年來，隨著對(duì)結(jié)核病臨床及實(shí)驗(yàn)室研究的深入和研究技術(shù)的提高，越來越多的耐藥肺結(jié)核患者被發(fā)現(xiàn)，其病程長，傳染性強(qiáng)，對(duì)患者及健康人群造成嚴(yán)重威脅[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年全球大約有48萬例新發(fā)耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者，約19萬例因MDR-TB死亡[2]。早期診斷、及時(shí)判斷耐藥種類，并進(jìn)行針對(duì)性治療，對(duì)耐藥肺結(jié)核的防控尤為重要，但體外藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)對(duì)技術(shù)、設(shè)備要求高，獲取結(jié)果時(shí)間長短不一。在此期間，能否通過影像學(xué)檢查找到線索和依據(jù)，從而為臨床診斷提供幫助，成為具有重要意義的研究內(nèi)容，也對(duì)影像研究提出了挑戰(zhàn)。筆者收集2016年1月1日至2017年10月31日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院初治及復(fù)治住院耐藥肺結(jié)核患者的CT資料，分析耐藥肺結(jié)核及不同種類耐藥患者CT征象的異同點(diǎn)，并抽取同期藥物敏感肺結(jié)核(drug sensitive pulmonary tuberculosis，DS-PTB)患者進(jìn)行比較分析，旨在提高對(duì)上述患者CT征象的認(rèn)識(shí)和正確診斷率。

資料和方法

一、研究對(duì)象

1.基本情況：收集2016年1月1日至2017年10月31日就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院的147例患者，男103例，女44例，年齡8～83歲，中位年齡41歲。147例患者中，耐藥肺結(jié)核患者116例；其中初治患者26例(22.4%)，復(fù)治患者90例(77.6%)；耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)患者39例，廣泛耐藥肺結(jié)核(extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，XDR-PTB)患者31例，單耐藥肺結(jié)核(mono-resistant pulmonary tuberculosis, MR-PTB)患者41例，多耐藥肺結(jié)核患者(polydrug-resistant pulmonary tuberculosis, PDR-PTB)5例；采用分層抽樣的方法，按照1∶4的比例，以隨機(jī)數(shù)字表法抽取同期本院DS-PTB患者31例。

2.臨床資料：147例患者中，5例患者有輕微的咳嗽、咳痰癥狀，其余142例患者臨床癥狀顯著；其中，乏力、盜汗71例，發(fā)熱60例，消瘦31例，胸悶、喘憋45例。147例患者中，3例并發(fā)塵肺，1例并發(fā)肺癌，所有患者痰涂片或痰培養(yǎng)均為陽性。

3.診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)——《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[3], 同時(shí)排除HIV感染及其他免疫功能低下的患者。對(duì)所有患者均行結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗(yàn)，耐藥結(jié)核病證實(shí)為對(duì)一種或多種抗結(jié)核藥物耐藥，并確立耐藥種類；不耐藥結(jié)核病定義為藥物敏感。

圖1～4 患者，男，34歲，復(fù)治XDR-PTB。肺內(nèi)病變分布廣泛，累及所有肺葉，左肺上葉及下葉局限肺不張實(shí)變伴空洞，余肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、條片、“樹芽征”及索條狀影，并多發(fā)空洞形成，部分小空洞結(jié)節(jié)呈“簇集狀”排列

二、方法

1.分組方法：參照文獻(xiàn)[4-5]，按照藥敏試驗(yàn)結(jié)果分組：(1)MDR-PTB組：因MDR-PTB與XDR-PTB患者耐藥種類存在重疊，故本組MDR-PTB患者為除去兩者耐重疊藥物的XDR-PTB和pre-XDR-PTB之外的單純MDR-PTB患者，共39例；(2)XDR-PTB組：本組包含XDR-PTB與pre-XDR-PTB患者，共31例；(3)其他耐藥肺結(jié)核組(DR-PTB組)：單耐藥和多耐藥均為耐一線抗結(jié)核藥物，不包括同時(shí)耐利福平和異煙肼的患者，因本研究多耐藥患者例數(shù)較少，故將兩組合并，共46例；(4)DS-PTB組：共31例。

2.CT檢查：使用美國GE High LightSpeed 64排VCT或64排Optima CT 680儀，患者吸氣狀態(tài)下常規(guī)從肺尖至橫膈水平進(jìn)行掃描，層厚5.0 mm，層間距5.0 mm，螺距1.0，管電壓120 kV，自動(dòng)管電流。均進(jìn)行層厚1.25 mm 薄層肺重建。

3.圖像觀察：肺部病變分布參照《肺結(jié)核診斷和治療指南》[6]，肺結(jié)核病變好發(fā)的部位為上葉尖后段、下葉背段，非常見部位為上葉前段及下葉基底段。CT征象：樹芽征、結(jié)節(jié)、斑片狀及實(shí)變影、有無空洞、結(jié)節(jié)內(nèi)空洞(簡稱“空洞結(jié)節(jié)”；結(jié)節(jié)內(nèi)的空洞數(shù)量及分布范圍)、支氣管管壁增厚(僅包括亞段及其分支支氣管，主支氣管及葉段支氣管結(jié)核除外)、支氣管擴(kuò)張、胸膜增厚、胸腔積液、淋巴結(jié)腫大等。由3名或3名以上放射科高年資主治醫(yī)師共同閱片，分析并觀察CT征象，如結(jié)果不一致，共同討論并達(dá)成一致意見。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)各組各類病變的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較時(shí)，將P值調(diào)整為0.05/[n(n-1)/2]。

結(jié) 果

一、耐藥肺結(jié)核肺內(nèi)病變分布及范圍

本組耐藥肺結(jié)核患者病變分布廣泛(圖1～4)。116例患者中，累及3個(gè)及以上肺葉者101例，占87.1%；僅發(fā)生于常見部位者8例，其余患者病變均同時(shí)累及上葉前段及下葉基底段等非常見部位(108例，占93.1%)。各類型耐藥肺結(jié)核組及DS-PTB組肺內(nèi)病變分布、出現(xiàn)部位具體情況見表1。各組患者病變分布肺葉范圍比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.78，P<0.001)；兩兩比較，各耐藥組與DS-PTB組之間進(jìn)行比較，耐藥組的病變分布肺葉范圍均高于DS-PTB組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組患者肺內(nèi)病變發(fā)生部位比較，差異有統(tǒng)計(jì)意義(χ2=33.07，P<0.001)；兩兩比較，各耐藥組與DS-PTB組之間進(jìn)行比較，耐藥組的病變更傾向于累及非常見部位，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 不同組別肺結(jié)核患者的病變分布情況

注表中括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”；a：為在病變分布肺葉中，MDR-PTB組、XDR-PTB組、DR-PTB組分別與DS-PTB組兩兩比較的統(tǒng)計(jì)結(jié)果；b：為在病變部位方面，MDR-PTB組、XDR-PTB組、DR-PTB組分別與DS-PTB組兩兩比較的統(tǒng)計(jì)結(jié)果；肺葉分布數(shù)量和病變部位方面，MDR-PTB組與XDR-PTB組、MDR-PTB組與DR-PTB組、XDR-PTB組與DR-PTB組分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.00、0.38、0.40和0.53、0.00、0.88，P值分別為1.000、0.538、0.526和0.248、1.000、0.347)；“-”代表無數(shù)據(jù)

二、耐藥肺結(jié)核CT征象

116例耐藥肺結(jié)核患者中，全部出現(xiàn)結(jié)節(jié)影，結(jié)節(jié)直徑范圍3～30 mm；“樹芽征”62例；大小不等的實(shí)變影108例；97例可見空洞，其中53例空洞位于結(jié)節(jié)內(nèi)，26例多發(fā)空洞小結(jié)節(jié)聚集于同一葉或同一段內(nèi)，空洞內(nèi)壁光整，未見氣液平面，21例近端可見引流支氣管；100例可見支氣管管壁增厚；支氣管擴(kuò)張87例(管壁增厚或不增厚)；胸膜增厚111例(52例累及葉間胸膜)，胸腔積液43例；縱隔淋巴結(jié)腫大者51例，淋巴結(jié)伴鈣化者18例(圖5～8)。不同藥敏試驗(yàn)結(jié)果的肺結(jié)核患者之間，CT掃描各類征象出現(xiàn)的頻數(shù)比較見表2，3。

各組患者的CT征象進(jìn)行比較顯示，(1)各組患者在支氣管管壁增厚上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.64，P<0.001)；進(jìn)行兩兩比較，各耐藥組(MDR-PTB組、XDR-PTB組、DR-PTB組)發(fā)生支氣管管壁增厚的比率(分別為87.2%、87.1%、84.8%)均高于DS-PTB組(48.4%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.38，P<0.001；χ2=10.63，P=0.001；χ2=11.71，P=0.001)。(2)結(jié)節(jié)征象中，3個(gè)耐藥組(MDR-PTB組、XDR-PTB組、DR-PTB組)全部患者均出現(xiàn)結(jié)節(jié)征，而DS-PTB組中出現(xiàn)結(jié)節(jié)征的比率為80.6%(25/31)，MDR-PTB組、XDR-PTB組、DR-PTB組分別與DS-PTB組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.97，P=0.015；χ2=4.61，P=0.032；χ2=7.15，P=0.007)。(3)XDR-PTB組、DR-PTB組發(fā)生空洞的比率分別為87.1%(27/31)、87.0%(40/46)，明顯高于DS-PTB組的58.1%(18/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.57，P=0.010；χ2=8.32，P=0.004)。(4)其余征象在不同組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體見表2。

不同組別的患者在出現(xiàn)空洞結(jié)節(jié)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較，3個(gè)耐藥組(MDR-PTB 組、XDR-PTB組、DR-PTB組)空洞結(jié)節(jié)出現(xiàn)率分別為38.5%、48.4%、50.0%，均明顯高于DS-PTB組的9.7%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同組別的患者空洞結(jié)節(jié)數(shù)目及肺葉分布范圍上的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.77，P=0.343；χ2=5.35，P=0.500)。進(jìn)一步觀察耐藥肺結(jié)核患者，空洞結(jié)節(jié)出現(xiàn)于1個(gè)肺葉者占26.7%(31/116)，高于2個(gè)肺葉(2.9%，8/116)和3個(gè)肺葉及以上者(12.1%，14/116)。具體見表3。

討 論

WHO出版的《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》[7]將耐藥肺結(jié)核分為MR-PTB、PDR-PTB、MDR-PTB和XDR-PTB。WHO估計(jì)2014年世界范圍內(nèi)有48萬例新發(fā)MDR-TB患者，大約有19萬例死于MDR-TB[2]，耐藥結(jié)核病治療效果差，并導(dǎo)致高死亡率[8]。正確認(rèn)識(shí)和診斷各型耐藥肺結(jié)核對(duì)治療和防控至關(guān)重要。

圖5～8 患者，男，19歲，初治MDR-PTB患者。雙肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)及“樹芽征”，并多發(fā)空洞，空洞壁厚薄不等，內(nèi)壁光滑，右下葉及左上葉部分空洞結(jié)節(jié)呈“簇集狀”排列，右肺上葉見多發(fā)細(xì)支氣管管壁增厚

CT征象MDR-PTB組(39例)XDR-PTB組(31例)DR-PTB組(46例)DS-PTB組(31例)χ2值P值結(jié)節(jié)39(100.0)31(100.0)46(100.0)25(80.6)23.41<0.001樹芽征18(46.1)14(45.2)30(65.2)23(74.2)8.65 0.034斑片及實(shí)變34(87.2)30(96.8)44(95.7)25(80.6)6.830.078空洞a30(76.9)27(87.1)40(87.0)18(58.1)10.930.012支氣管管壁增厚34(87.2)27(87.1)39(84.8)15(48.4)20.64<0.001支氣管擴(kuò)張30(76.9)26(83.9)31(67.4)20(64.5)4.010.261胸膜增厚37(94.9)30(96.8)44(95.7)25(80.6)8.090.044胸腔積液9(23.1)14(45.2)20(43.5)7(22.6)7.440.059縱隔淋巴結(jié)腫大15(38.5)13(41.9)23(50.0)10(32.3)2.610.456

注括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“比率(%)”；a：空洞包括實(shí)變內(nèi)空洞和空洞結(jié)節(jié)；在支氣管管壁增厚和出現(xiàn)空洞方面，MDR-PTB組與XDR-PTB組、XDR-PTB組與DR-PTB組、MDR-PTB組與DR-PTB組分別進(jìn)行兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.00、0.00、0.10和1.18、0.00、1.46，P值分別為1.000、1.000、0.752和0.277、1.000、0.227)

表3 不同組別肺結(jié)核患者肺內(nèi)空洞結(jié)節(jié)分布情況

注括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”；a：表示有無空洞結(jié)節(jié)的情況下，MDR-PTB、XDR-PTB和DR-PTB三組分別與DS-PTB組兩兩比較的結(jié)果；在有無空洞結(jié)節(jié)的比較中，MDR-PTB組與XDR-PTB組、MDR-PTB組與DR-PTB組、XDR-PTB組與DR-PTB組分別進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.70、1.14、0.02，P值分別為0.405、0.286、0.890)；“-”代表無數(shù)據(jù)

結(jié)核分枝桿菌出現(xiàn)耐藥性與肺結(jié)核的耐藥機(jī)制十分復(fù)雜，對(duì)于同一種抗結(jié)核藥物，其出現(xiàn)耐藥性可能也是幾種耐藥機(jī)制共同作用的結(jié)果，也可能與藥物本身質(zhì)量問題、抗結(jié)核治療方案不合理、治療不規(guī)律、療程不夠、患者自行停藥、患者機(jī)體免疫狀態(tài)發(fā)生變化等有關(guān)[9]。目前，公認(rèn)的肺結(jié)核耐藥機(jī)制主要有3種觀點(diǎn)[10-11]：(1)細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)與組成變化，使細(xì)胞壁通透性改變；(2)耐藥結(jié)核病患者結(jié)核分枝桿菌中發(fā)現(xiàn)藥物的外排泵系統(tǒng)，外排泵能將菌體內(nèi)藥物泵出，使得藥物濃度降低，從而不能有效抑制或殺死結(jié)核分枝桿菌，而產(chǎn)生耐藥性；(3)藥物靶編碼基因發(fā)生突變，結(jié)核分枝桿菌菌群中存在天然抗藥突變株，并在藥物選擇壓力下保留并繁殖。李利佳等[12]運(yùn)用320排CT雙入口灌注成像技術(shù)，觀察復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者病灶的灌注特點(diǎn)，研究病灶血液循環(huán)與結(jié)核病復(fù)治的關(guān)系，復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者病灶的肺動(dòng)脈血供明顯低于初治治愈病灶，推測局部血液循環(huán)差是結(jié)核病患者復(fù)治的原因之一。同樣地，血液循環(huán)差導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌長期低濃度的接觸抗生素而產(chǎn)生耐藥也成為原因之一，本研究中復(fù)治耐藥肺結(jié)核患者(90例,77.6%)明顯多于初治耐藥肺結(jié)核患者(26例，22.4%)，亦從側(cè)面證明了這種觀點(diǎn)。

繼發(fā)性肺結(jié)核病變好發(fā)部位多位于上葉尖后段及下葉背段[4]，但耐藥結(jié)核病發(fā)生部位廣泛，在非好發(fā)部位也非常多見，包括右肺中葉、上葉舌段及下葉基底段[13]。本組患者中，各耐藥組病變分布范圍廣泛，累及多個(gè)肺葉者明顯多于DS-PTB組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且51.6%的患者同時(shí)累及上葉前段及下葉基底段等非結(jié)核好發(fā)部位，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符[14-15]，同樣驗(yàn)證耐藥結(jié)核病病變重，對(duì)患者危害大等特點(diǎn)；本研究進(jìn)一步比較不同耐藥類型組間，在肺野分布及發(fā)生部位上的差異無明顯不同。

對(duì)本組患者的CT征象進(jìn)行觀察后發(fā)現(xiàn)，耐藥肺結(jié)核同樣具有繼發(fā)性肺結(jié)核的CT表現(xiàn)特征，表現(xiàn)為肺內(nèi)的斑片狀及實(shí)變影、樹芽征、結(jié)節(jié)(包括小葉中心結(jié)節(jié)及腺泡結(jié)節(jié))、空洞、支氣管管壁增厚、支氣管擴(kuò)張、胸膜增厚或伴胸腔積液、縱隔和(或)肺門淋巴結(jié)腫大等。比較不同藥敏試驗(yàn)結(jié)果患者中出現(xiàn)的比率，結(jié)果顯示有些征象發(fā)生率在各組患者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。耐藥結(jié)核病患者更容易出現(xiàn)結(jié)節(jié)和空洞，比率明顯高于DS-PTB組，與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[15-16]。同時(shí)，本組耐藥肺結(jié)核患者，出現(xiàn)較多小空洞結(jié)節(jié)并聚集分布，而DS-PTB組患者中未見此種征象，雖然不同藥敏試驗(yàn)結(jié)果患者空洞結(jié)節(jié)數(shù)目及分布之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但耐藥肺結(jié)核空洞結(jié)節(jié)分布于同一肺葉者比率明顯多于2個(gè)或3個(gè)肺葉者。劉毅等[17]在相關(guān)綜述中報(bào)告結(jié)核分枝桿菌菌株和肉芽腫的關(guān)系，胞內(nèi)的分枝桿菌通過召集新的巨噬細(xì)胞到新生的肉芽腫附近，這種迅速聚集的細(xì)胞遠(yuǎn)多于感染分枝桿菌后正在凋亡的細(xì)胞，因此會(huì)導(dǎo)致帶菌的巨噬細(xì)胞發(fā)生擴(kuò)散，細(xì)菌的數(shù)量進(jìn)一步擴(kuò)大，初始的肉芽腫通過這樣的過程形成了第二級(jí)的肉芽腫，也導(dǎo)致細(xì)菌的擴(kuò)散和增殖，而耐藥肺結(jié)核的肉芽腫更易形成空洞，這種機(jī)制可能有助于對(duì)耐藥肺結(jié)核空洞結(jié)節(jié)聚集的解釋。另外，不同藥敏試驗(yàn)結(jié)果的患者在支氣管管壁增厚上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)行兩兩比較，雖然在三組(MDR-PTB組、XDR-PTB組、DR-PTB組)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但3個(gè)耐藥組與DS-PTB組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明耐藥肺結(jié)核更容易累及支氣管壁，這種CT表現(xiàn)未查到有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。其余CT征象在不同藥敏試驗(yàn)結(jié)果組間比較差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與文獻(xiàn)[18]報(bào)告的“樹芽征”更容易出現(xiàn)在耐藥肺結(jié)核患者中有所不同；筆者初步分析，肺結(jié)核的“樹芽征”是結(jié)核分枝桿菌經(jīng)支氣管播散的一種特征性影像表現(xiàn)，與菌陽肺結(jié)核具有相關(guān)性[19]，而本組患者無論藥物敏感程度如何，均為菌陽肺結(jié)核患者；另外，本院為結(jié)核病?？漆t(yī)院，收治的患者可能相對(duì)病情較重，是否為另一原因有待于做進(jìn)一步研究分析。

綜上所述，本研究中各耐藥組與DS-PTB組之間多種CT征象發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但值得強(qiáng)調(diào)的是，本研究將耐藥肺結(jié)核患者按不同藥敏試驗(yàn)結(jié)果分組，各耐藥類型進(jìn)行的組間對(duì)比均未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，CT征象的特征性有助于耐藥肺結(jié)核的診斷，但在耐藥程度和類型的鑒別上無明顯特征性表現(xiàn)，仍需結(jié)合臨床及體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果等檢查以做出診斷。

本研究存在一定的局限性，僅分析耐藥肺結(jié)核患者就診時(shí)的CT表現(xiàn)，沒有收集患者復(fù)查時(shí)的CT掃描資料，不同耐藥類型肺結(jié)核CT表現(xiàn)的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)是否對(duì)肺結(jié)核的診斷和鑒別有所幫助,尚有待于做進(jìn)一步研究。

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