江婷，郭苑莉

兒童反復呼吸道感染多見于2～6歲兒童，具有上呼吸道感染發(fā)作次數(shù)增加、病情反復和不易治愈的特點。其發(fā)病機制目前尚不完全清楚，可能與小兒營養(yǎng)低下、居住環(huán)境氣候變化和環(huán)境污染等因素有關(guān)[1]，較為明確的觸發(fā)因素是患兒機體免疫功能狀態(tài)異常，研究表明，通過增強患兒的免疫功能有助于治療或緩解呼吸道感染的復發(fā)次數(shù)[2]。因此，本研究將從檢測患兒血清IgA和Th1/Th2的水平,從Th1/Th2細胞因子遷移及其與血清IgA相互關(guān)系的角度闡述反復呼吸道感染可能的發(fā)病機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月至2017年1月廣州市番禺區(qū)何賢紀念醫(yī)院兒科收治住院的反復呼吸道感染患兒45例為研究對象，為觀察組，其中男21例，女24例；年齡2～8歲，平均年齡(5.62±1.27)歲；上呼吸道感染29例，下呼吸感染16例。同期選擇本院急診收治的上呼吸道感染患兒60例為對照組(隨訪期1年，1年中僅有1～4次上呼吸道感染者)，其中男28例，女42例；年齡2～8歲，平均(6.02±1.05)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照2007兒童咳嗽與反復呼吸道感染學術(shù)研討會關(guān)于小兒反復呼吸道感染的診斷標準修訂版[3]。

1.3 納入標準 (1)符合反復呼吸道感染的診斷標準：0～2歲小兒患上呼吸道感染次數(shù)>7次/年或下呼吸道感染>3次/年；>2～5歲小兒患上呼吸道感染次數(shù)>6次/年或下呼吸道感染>2次/年；>5～14歲小兒患上呼吸道感染次數(shù)>5次/年或下呼吸道感染>2次/年，每次感染發(fā)作時間至少>7 d；(2)病程>1年；(3)年齡2～8歲；(4)患兒家屬簽署知情同意書，自愿參與本研究，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.4 排除標準 (1)近期有接受免疫治療或激素沖擊治療者；(2)合并血液系統(tǒng)疾病、先天性心臟病、營養(yǎng)不良等疾病者。

1.5 方法 抽取各組研究對象急性期靜脈血2 mL，高速離心后取血清低溫保存待測，采用全自動生化分析儀，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清IgA水平，采用流式細胞儀檢測患兒外周單核細胞Th1(CD3+CD8-IFN-γ+IL-4-)和Th2(CD3+CD8-IL-4+IFN-γ-)細胞比例，操作參考說明書進行。

1.6 觀察指標 兩組患兒血常規(guī)指標；血清IgA和Th1/Th2比例；反復呼吸道感染患兒血清IgA和Th1/Th2的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒血常規(guī)指標的比較 見表1。

表1 兩組患兒血常規(guī)指標的比較

表1結(jié)果表明，兩組患兒血常規(guī)指標白細胞總數(shù)、血小板計數(shù)和中性粒細胞絕對值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患兒血清IgA和Th1/Th2比例比較 反復呼吸道感染患兒急性期Th1/Th2遷移明顯，表現(xiàn)為Th1比例下降，Th2升高，同時IgA水平升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒血清IgA和Th1/Th2比例比較

注：與對照組比較，at=6.32，4.58，3.29，4.12，P<0.05。

2.3 反復呼吸道感染患兒血清IgA和Th1/Th2的相關(guān)性分析 IgA與Th1變化無相關(guān)(P>0.05)，IgA與Th2變化呈正相關(guān)(P=0.001)。見表3。

表3 反復呼吸道感染患兒血清IgA和Th1/Th2的相關(guān)性

反復呼吸道感染患兒血清IgA和Th2相關(guān)性的散點圖見圖1。

圖1 反復呼吸道感染患兒血清IgA和Th2相關(guān)性散點圖

圖1可見，隨著Th2比例增加，IgA水平增加，IgA與Th2變化呈正相關(guān)(P=0.001)。

3 討論

目前關(guān)于小兒反復呼吸道感染的病因及機制尚不完全清楚，大量研究認為該類患兒存在Th1/Th2失衡、免疫紊亂等，研究表明，由于患兒自身免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，免疫功能低下，很難抵抗外來病原微生物的侵襲，而引發(fā)感染的病原微生物90%為病毒[3]。因此，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用抗生素甚至兩聯(lián)以上抗菌藥物使用亦很難達到滿意的治療效果。研究認為，小兒反復呼吸道感染雖然是病毒感染為主，有一定自愈性，但如不能及時治療，患兒容易并發(fā)心肌炎、哮喘和腎炎等疾病，嚴重影響小兒的身心健康和生命安全[4]。國內(nèi)亢安娜等[5]和國外Esposito等[6]均報道高達36%反復呼吸道感染患兒存在免疫功能異常，免疫功能發(fā)育不完善是發(fā)病的主要原因，而反復呼吸道感染又進一步加快外周免疫細胞的凋亡，體液免疫下降，進一步損傷機體免疫功能，呼吸道防御能力進一步下降，呼吸道感染則反復發(fā)作。劉春紅[7]發(fā)現(xiàn)，對小兒反復呼吸道感染者給予免疫調(diào)節(jié)劑將有助于提高患兒體內(nèi)自然殺傷細胞的活性，增強機體抵抗力。付志華[8]認為，自然殺傷細胞是免疫系統(tǒng)重要的免疫細胞，免疫調(diào)節(jié)劑匹多莫德可以通過增強自然殺傷細胞的免疫活性，增強細胞毒作用，并促進其他免疫細胞如單核巨噬細胞和中性粒細胞的殺傷作用，誘導T免疫細胞分化，調(diào)節(jié)機體的免疫功能，從而發(fā)揮抵抗病原微生物感染作用。以往研究多集中在患兒細胞免疫紊亂方面，而關(guān)于機體體液免疫的研究較少，本研究將從體液免疫指標IgA的作用角度出發(fā)，并分析其與Th1/Th2水平的關(guān)系,從Th1/Th2細胞因子遷移及其相互關(guān)系的角度闡述反復呼吸道感染可能的發(fā)病機制。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患兒血常規(guī)指標白細胞總數(shù)、血小板計數(shù)和中性粒細胞絕對值等比較無統(tǒng)計學差異，表明兩組呼吸道感染患兒體內(nèi)均存在明顯的炎癥反應(yīng)，感染可能是患兒發(fā)病的觸發(fā)因素，而進一步比較發(fā)現(xiàn)，反復呼吸道感染患兒急性期存在Th1/Th2遷移明顯，表現(xiàn)為Th1比例下降，Th2升高，同時IgA水平升高，表明患兒此時以體液免疫應(yīng)答為主導地位。Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ等，而Th2細胞主要分泌IL-4/IL-6等，輔助B淋巴細胞的合成和分泌IgG和IgA等[9]。生理情況下，Th1/Th2之間處于相對平衡狀態(tài)，Th1和Th2細胞之間存在相互拮抗，表現(xiàn)為IFN-γ抑制CD4+T淋巴細胞向Th2分化，而IL-4抑制CD4+T淋巴細胞向Th1分化，當兩者平衡破壞時，將增加疾病感染的機會，病原微生物浸入機體后經(jīng)單核巨噬細胞攝取，加工為小片段后提呈給予特異性Th2淋巴細胞，其釋放的炎癥介質(zhì)將進一步促進炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大[10-11]。這與本研究證實了反復呼吸道感染患兒急性期存在Th1/Th2遷移明顯的研究結(jié)果相一致，Th1/Th2平衡紊亂是引起小兒反復呼吸道感染的重要因素。本研究采用相關(guān)分析顯示隨著Th2比例增加，IgA水平增加，IgA與Th2變化呈正相關(guān)，其可能原因是隨著Th2比例增加，細胞因子IL-4刺激B細胞克隆分化，促進免疫球蛋白IgA合成與分泌增加[12-13]，前期研究認為，IgA水平與機體多種過敏性疾病存在密切關(guān)系[14]，但在反復呼吸道感染患兒中IgA的作用尚無明確研究報道。國外學者Kidd[15]認為，IgA與感染有關(guān)，在多種呼吸道感染者體內(nèi)檢測到IgA高水平，在反復呼吸道感染患兒中，病原微生物的特異抗原結(jié)構(gòu)模仿IgA結(jié)構(gòu)并刺激呼吸道黏膜處的T細胞，從而促進各種體液免疫和細胞免疫成分參與炎癥反應(yīng)，并促進感染的反復發(fā)作。

本研究初步證實反復呼吸道感染患兒急性期Th1/Th2遷移明顯，以Th2占優(yōu)勢，并與血清IgA呈正相關(guān)，免疫穩(wěn)態(tài)失衡是該疾病發(fā)病的重要因素，但研究樣本數(shù)較少，研究結(jié)果具有一定局限性，在今后研究中將進一步擴充樣本量，提供充實有力的數(shù)據(jù)，為臨床診治小兒反復呼吸道感染提供理論依據(jù)。

[1] 張愛榮.小兒反復呼吸道感染臨床特點與治療分析[J].山西醫(yī)藥雜志,2014,43(17):2068-2069.

[2] 凌鋼.小兒反復呼吸道感染的免疫治療[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,23(8):878-879.

[3] 胡儀吉.反復呼吸道感染的診斷標準[J].中華兒科雜志,1988，26(1):41.

[4] 蘇玲,劉艷芬.反復呼吸道感染患兒的臨床治療分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2014,24(18):4625-4626.

[5] 亢安娜,張新艷,饒桂榮，等.反復下呼吸道感染患兒細胞免疫及NK細胞狀態(tài)的臨床研究[J].實用醫(yī)學雜志,2011,27(8):1508.

[6] Esposito S, Garziano M, Rainone V, et al. Immunomodulatory activity of pidotimod administered with standard antibiotic therapy in children hospitalized for community-acquired pneumonia[J]. J Transl Med，2015，13:288.

[7] 劉春紅.匹多莫德對小兒呼吸系統(tǒng)反復感染的療效分析[J].當代醫(yī)學, 2015, 21(24): 133-134.

[8] 付志華.匹多莫德顆粒治療兒童呼吸系統(tǒng)反復感染效果觀察[J].河南醫(yī)學高等專科學校學報,2015,27(5):620-622.

[9] Raniszewska A, Górska E, Kotula I, et al. Recurrent respiratory tract infections in children-analysis of immunological examinations[J]. Cent Eur J Immunol，2015，40(2):167-173.

[10]El-Azami-El-Idrissi M, Lakhdar-Idrissi M, Chaouki S, et al. Pediatric recurrent respiratory tract infections: when and how to explore the immune system?(About 53 cases)[J].Pan Afr Med J，2016，24:53.

[11]Li YY, Li CR, Wang GB, et al. Investigation of the change in CD4+T cell subset in children with Henoch-Schonlein purpura[J]. Rheumatol Int，2012，32(12):3785-3792.

[12]姚炬文,岑月媚,鄧耀先.維生素A聯(lián)合鐵鋅口服液治療兒童反復呼吸道感染療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學,2015,7(3):268-270.

[13]廖素雯,李柏,梁瑩,等.食物特異性IgG抗體檢測在小兒反復呼吸道感染疾病中的應(yīng)用價值[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學,2016,8(1):52-55.

[14]張琳,何德根,陳慧.兒童反復呼吸道感染外周血Th17細胞、唾液中分泌型免疫球蛋白A/白蛋白比值變化及其意義[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學,2016,8(4):387-389.

[15]Kidd P.Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease[J]. Altern Med Rev，2003，8(3):223-246.