林蒙，張琪，孔月，葉楓，余小多*，歐陽漢

子宮頸癌是女性常見惡性腫瘤，中國國家癌癥中心統(tǒng)計數據顯示2015年中國發(fā)病約為98900例，位居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第1位[1]。磁共振動態(tài)增強掃描(dynamic contrast enhanced MRI，DCEMRI)是評價組織血流灌注的公認方法，目前研究顯示[2-4]，定量DCE-MRI有助于子宮頸癌的診斷、鑒別診斷、療效監(jiān)測及預后預測。體素內不相干運動(introvoxel incoherent motion，IVIM)采用多b值DWI成像，并通過雙指數模型能夠獲得準確區(qū)分水分子擴散及灌注的相關參數[5-6]。

與DCE-MRI相比，采用IVIM模型能同時評價子宮頸癌的血流灌注及水分子擴散信息，無需對比劑注射，操作更為簡單、安全，但對兩種不同模型間血流灌注參數的相互關系研究較少，且未見針對不同病理類型子宮頸癌的分組研究。本研究采用以上兩種模型對子宮頸腺癌及鱗癌進行對比研究，探討不同模型下血流灌注參數的相互關系，及其對子宮頸腺癌與鱗癌的診斷價值。

1 材料與方法

1.1 患者

連續(xù)性搜集我院2016年4月至2016年10月子宮頸鱗癌患者46例，4例因過敏體質未行增強掃描而出組。連續(xù)性搜集我院2016年4月至2017年6月子宮頸腺癌14例，出組3例(過敏體質未行增強掃描2例，動態(tài)增強掃描未堅持做完者1例)。最后共入組53例，包括鱗癌42例，腺癌11例。

所有患者經宮頸活檢或手術病理證實。年齡25～69歲，中位年齡48歲，病變最大徑：1.1～7.2 cm，平均4.05 cm。根據國際婦產科聯盟(international federation of gynecology and obstetrics，FIGO)子宮頸癌分期標準[7]，Ⅰb期16例(30.19%，16/53)，Ⅱa期1例(1.89%，1/53)，Ⅱb期18例(33.96%，18/53)，Ⅲb期17例(32.08%，17/53)，Ⅳa期1例(1.89%，1/53)，治療方式：行根治性手術治療者15例(28.30%，15/53)，行根治性或姑息性同步放化療者33例(62.26%，33/53)，僅行化療者1例(1.89%，1/53)，未在本院治療者4例(7.55%，4/53)。

1.2 掃描序列

采用美國GE Discovery 750 3.0 T MR掃描儀，8通道相控陣線圈?；颊邫z查前需禁食4 h，無青光眼等禁忌證者于檢查前肌內注射丁溴東莨菪堿20 mg 以減少胃腸蠕動偽影干擾。

MRI平掃：(1)橫斷位T1WI：肝臟快速容積采集序列(liver acquisition with volume acceleration，LAVA-Flex)，TR 4.3 ms，TE 2.5 ms，層厚3.0 mm，層間隔0 mm；(2)橫斷位T2WI脂肪抑制，快速自旋回波序列(fast spin echo，FSE)：TR 4752.0 ms，TE 85.0 ms，層厚5.0 mm，層間隔1.0 mm；(3)矢狀位T2WI：FSE序列，沿子宮長軸方向掃描，TR 4616 ms，TE 85.0 ms，層厚4.0 mm，層間隔0.4 mm；(4)橫斷位小視野T2WI：FSE序列，垂直于子宮體長軸方向掃描，TR 5500 ms，TE 102.0 ms，層厚3.0 mm，層間隔0 mm；(5)橫斷位IVIM序列：采用平面回波成像序列，掃描范圍、層厚及層間隔復制橫斷位脂肪抑制T2WI序列，TR 4000 ms，TE 71.5 ms，帶寬250.0 kHz，矩陣128×128，FOV 38 cm×38 cm，b值(激勵次數NEX)分別為0 s/mm2(2)、10 s/mm2(2)、25 s/mm2(2)、50 s/mm2(2)、75 s/mm2(2)、100 s/mm2(1)、150 s/mm2(1)、200 s/mm2(1)、400 s/mm2(1)、800 s/mm2(1)、1000 s/mm2(4)、1500 s/mm2(6)、2000 s/mm2(6)，掃描時間為6min。

增強掃描：(1)動態(tài)增強掃描采用橫斷位LAVA序列：TR 4.5 ms，TE 2.7 ms，層厚3.0 mm，層間隔0 mm，帶寬250.0 kHz，矩陣320×192，FOV 34 cm×34 cm，每期6 s，注射對比劑前先掃描不同翻轉角的蒙片(5°，10°及15°)，隨后靜脈注入Gd對比劑1.0 mmol/kg，流速2.0 ml/s，隨后以相同流速沖入20 ml生理鹽水，注藥同時開始掃描，共采集40期圖像，掃描時間共240 s。(2)隨后行矢狀位及橫斷位增強掃描：TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，層厚3.0 mm。

1.3 數據測量

將IVIM數據導入GE AW 4.6工作站，使用Functool MADC軟件對IVIM序列進行后處理，由2名具有5年以上影像診斷經驗、且對病理結果未知的放射科醫(yī)生分別進行感興趣區(qū)(region of interest，ROI)勾畫。首先在b=1000 s/mm2的圖像上選擇腫瘤的最大層面，沿腫瘤的邊緣手動勾畫腫瘤ROI，獲得IVIM灌注相關參數：快速表觀擴散系數D*(fast apparent diffusion coefficient)及灌注分數f (fraction of fast apparent diffusion coefficient)，以及兩者的乘積fD*。

為避免記憶干擾，相隔1個月后將DCE-MRI數據導入GE OmniKinetics軟件，采用Extended Tofts藥物代謝動力學模型，選擇腫瘤最大層面，在同一層面髂外動脈圖像放置ROI生成動脈輸入函數(arterial input function，AIF)曲線，再手動勾畫腫瘤ROI，獲得DCE-MRI灌注參數：容量轉移常數(volume transfer constant，Ktrans)，速率常數(rate constant，Kep)以及血管外細胞外間隙容積(the extravascular-extracellular volume fraction，Ve)。

勾畫腫瘤ROI時均需結合其他平掃及增強圖像，避開出血、壞死及囊變區(qū)。

表2 IVIM與DCE-MRI灌注參數相關性Tab. 2 Correlation of perfusion parameters between IVIM and DCE-MRI

表3 IVIM、DCE-MRI灌注參數鑒別子宮頸鱗癌與腺癌Tab. 3 Using perfusion parameters of IVIM and DCE-MRI to differentiate uterine cervical squamous cell carcinoma and adenocarcinoma

圖3 鑒別鱗癌與腺癌的有意義灌注參數之間的ROC比較Fig. 1 ROC comparison among the meaningful parameters for differentiating AdC from SCC.

1.4 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 21.0及MedCalc 15軟件進行統(tǒng)計學分析。采用組內相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)評價2名觀察者測量參數的一致性，并取2名觀察者的平均值進行統(tǒng)計學分析。

采用Spearman相關分析評價所有腫瘤及不同病理類型腫瘤組IVIM與DCE-MRI兩種模型灌注參數的相關性。采用單個樣本K-S檢驗顯示各參數均符合正態(tài)分布，因此采用獨立樣本t或t’檢驗比較各參數在子宮鱗癌組及腺癌組的差異，并采用ROC曲線分析各參數鑒別宮頸腺癌的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)并進行比較，最后計算最有意義參數的最佳臨界值及診斷效能。P≤0.05認為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2名觀察者之間的一致性(表1)

2名觀察者測量參數之間的ICC為0.922～0.975，提示一致性高。

2.2 IVIM與DCE-MRI兩種模型灌注參數相關性(表2)

全部腫瘤中，D*及fD*均與DCE-MRI各參數呈輕度到中度正相關(r值：0.357～0.672)。f與DCEMRI各參數均無統(tǒng)計學相關性。

宮頸鱗癌組中：D*及fD*均與Ktrans及Ve呈輕度到中度正相關(r值：0.452～0.669)，f僅與Ve呈輕度相關性(r=0.304)。

宮頸腺癌組中：D*與Ktrans及Kep呈中度到高度正相關(r=0.736及0.900)，fD*與Ktrans呈中度正相關(r=0.764)，f與DCE-MRI各參數均無統(tǒng)計學相關性。

2.3 IVIM及DCE-MRI鑒別不同宮頸癌病理類型(表3)

子宮頸腺癌的f、Ktrans及Kep值均高于子宮頸鱗癌(P值：0.002～0.013)，ROC顯示曲線下面積AUC為0.722～0.788，但是各有意義參數的AUC之間差異無統(tǒng)計學意義(f VS. Ktrans，P=0.81；f VS.Kep，P=0.64；KtransVS. Kep，P=0.71)(圖1～3)。

以f值＞0.29為臨界值，診斷宮頸腺癌的敏感度、特異度及準確率分別為63.64%、92.86%及86.79%。

3 討論

3.1 兩種模型的差異及相關性

基于Tofs模型的定量DCE-MR及IVIM模型均能夠反映組織灌注狀態(tài)，但各參數代表的意義存在差異。定量DCE-MRI反映對比劑在微血管內外的交換狀態(tài)，如Ktrans反映對比劑自微血管內進入血管外細胞外間隙的能力，Kep反映對比劑自血管外細胞外間隙回流入血管的過程，兩者呈正相關，且主要由組織血流量及表面通透性共同決定，而Ve是血管外細胞外間隙的容積，與組織血流量無直接關系。IVIM模型能夠區(qū)分水分子血管內流動造成的“假性”擴散與組織內“真實”擴散，理論上其灌注參數f及D*僅受到組織微血管狀態(tài)影響，D*主要與組織血流量相關，而f主要與組織血容量相關[8]。因此，兩種模型下獲得的灌注參數雖然均與組織血流量等灌注指標相關，但也存在一定差別，不能完全對應。

DCE-MRI臨床應用時間更長，掃描序列及模型更為完善，大量研究均采用DCE-MRI模型并獲得重要成果。而IVIM模型具有無需使用對比劑的顯著優(yōu)勢，且具有替代DCE-MRI評價組織血流灌注的潛力，因此，部分學者對兩種模型的相關性進行對比研究。在對半定量DCE-MRI研究中，放療前及放療后的腮腺組織D*值與最大相對增強(maximum relative enhancement，MRE)和TTP存在輕度相關性[9]。而對無肝硬化及肝硬化患者的研究顯示IVIM參數與半定量DCE-MRI參數間均無統(tǒng)計學相關性[10]。Zhou等[11]對24例子宮頸癌的研究顯示，f值與半定量DCE-MRI參數Maxslop、CER及AUC90之間均存在輕度正相關(r=0.361～0.405，P＜0.001)，而D*值則無統(tǒng)計學相關性。對于定量DCE-MRI與IVIM模型的對比研究較少，Lee等[12]采用包括血漿容積及血管外細胞外間隙的二室模型對25例子宮頸癌研究顯示，fD*與estKtrans(與Ktrans意義相似)相關性為r=0.42，而單純f及D*與其他DCE-MRI參數間無統(tǒng)計學相關性。

與既往研究相比，本組研究中子宮頸癌病例數目和子宮頸腺癌的比例顯著增加。結果顯示，子宮頸癌D*及fD*與DCE-MRI灌注參數均存在輕中度正相關，且與Ktrans相關系數最高，提示血流量可能是影響IVIM模型中灌注參數的主要因素，也與理論上IVIM模型中灌注參數主要反映水分子血管內“假性”擴散一致。與Zhou等[11]研究結果不同，本研究顯示f值DCE-MRI參數無關，與Lee等[12]研究結果一致，其原因可能與本研究采用定量DCE-MRI模型或IVIM序列TE時間不同影響f值大小有關。

3.2 兩種模型對子宮頸鱗癌和腺癌的診斷

子宮頸癌的病理亞型中鱗狀細胞癌約占75%，腺癌約占25%，而子宮頸腺癌對放療敏感性不佳，預后更差[13]。在常規(guī)的MRI增強序列中，子宮頸鱗癌強化更為不均勻，且容易出現缺血、壞死改變，而子宮頸腺癌多表現為較均勻強化，提示二者的血流灌注存在較大差異。我們的前期研究顯示子宮頸鱗癌及腺癌間IVIM模型參數存在統(tǒng)計學差異[14]。而本組研究進一步顯示子宮頸腺癌Ktrans、Kep及f值均高于子宮頸鱗癌，差異存在統(tǒng)計學意義，與既往研究一致[15-17]，證明子宮頸腺癌的血流灌注較鱗癌更為豐富。同時，采用Ktrans、Kep及f值均有助于子宮頸鱗癌及腺癌的鑒別，其ROC曲線下面積為0.722～0.788，但以上參數的診斷效能間無統(tǒng)計學差異。以f值＞0.29為臨界值，診斷宮頸腺癌的敏感度、特異度及準確率分別為63.64%，92.86%及86.79%。

本組研究結果顯示，IVIM及定量DCE-MRI模型參數的相關性在子宮頸鱗癌及腺癌中存在較大差異。對于子宮頸腺癌而言，兩種模型間灌注參數一致性更高，其中D*值、fD*分別與Ktrans值呈高度及中度正相關(r=0.900及0.764)。而子宮頸鱗癌中兩種模型間灌注參數一致性較低，D*、fD*與Ktrans、Ve間僅存在輕、中度相關性(r=0.452～0.669)。我們認為子宮頸鱗癌灌注相對較低，同時腫瘤內更易出現缺血改變可能是導致兩種模型間灌注參數一致性減低的主要原因。

3.3 本研究的不足和結論

本研究的不足之處在于：(1)本組雖然進行了不同病理類型的分組研究，但腺癌僅有11例，未來可進一步擴充樣本量。(2)腫瘤勾畫ROI僅選取了最大層面的平均值，操作簡單、臨床實用性強，但未進行相對復雜的直方圖的分析。

總之，子宮頸癌IVIM灌注參數與定量DCEMRI參數間存在不同程度相關性，其中子宮頸鱗癌為輕中度相關，而子宮頸腺癌為中高度相關。而IVIM參數及定量DCE-MR參數有助于子宮頸鱗癌與腺癌的鑒別。

參考文獻 [References]

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