劉福蓉，廖大忠，李靜

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤血液病科，四川 瀘州 646000)

非小細(xì)胞肺癌(non-small-cellcarcinoma，NSCLC)是目前臨床中常見的肺癌類型，患者數(shù)量約占所有肺癌的80%～85%，近年來發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯上升態(tài)勢(shì)[1]。由于NSCLC早期缺乏特異性癥狀表現(xiàn)，一旦得到明確診斷時(shí)往往已經(jīng)處于中晚期，喪失了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，且目前尚未有明確而有效的靶向治療藥物，使得該病癥已經(jīng)引起了國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的重點(diǎn)關(guān)注[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，NSCLC治療手段日益多樣，患者遠(yuǎn)期生存率及生活質(zhì)量得到了明顯提升，篩選出便于推廣使用的治療方案成為當(dāng)務(wù)之急。鑒于此，本次研究圍繞DC-CIK聯(lián)合GP方案化療對(duì)晚期NSCLC患者的療效展開觀察研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用等距隨機(jī)抽樣法將西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院2014年7月至2015年12月收治的90例晚期NSCLC患者分為對(duì)照組和觀察組，每組各45例。對(duì)照組中男性28例，女性17例；年齡55～74歲，平均(65.38±1.12)歲；病程5～15年，平均(10.20±0.25)年；TNM分期ⅢB期18例，Ⅳ期27例；病理類型鱗形細(xì)胞癌27例，腺癌10例，大細(xì)胞未分化癌8例；Karnofsky評(píng)分52～75分，平均KPS評(píng)分(62.25±1.25)分。觀察組中，男性30例，女性15例；年齡55～75歲，平均(65.40±1.10)歲；病程4.5～15年，平均(10.22±0.23)年；TNM分期ⅢB期17例，Ⅳ期28例；病理類型鱗形細(xì)胞癌28例，腺癌10例，大細(xì)胞未分化癌7例；Karnofsky評(píng)分50～75分，平均KPS評(píng)分(62.20±1.20)分。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布的《非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)臨床實(shí)踐指南》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)者；(2)未合并其他全身嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；(3)同意此次研究方案且簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)Karnofsky評(píng)分<50分者；(2)DC-CIK、GP方案禁忌者；(3)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移者。兩組患者一般資料無明顯差異，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均以3周為1個(gè)治療周期，持續(xù)治療18周。對(duì)照組接受GP方案化療，內(nèi)容如下：吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093404)1.25 g/m2+0.9%氯化鈉注射液250 mL于每個(gè)療程的第1 天、第8 天靜脈滴注；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040812)75 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液500 mL于每個(gè)療程的第1天至第4天靜脈滴注[3]。觀察組接受DC-CIK聯(lián)合GP方案化療，GP方案同對(duì)照組。DC-CIK方案如下：于本組患者化療治療前7 d抽取采集外周血標(biāo)本，利用多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)培養(yǎng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer，CIK)以及樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)，在符合DC-CIK要求后將預(yù)先培養(yǎng)的DC-CIK加入含有患者血液的10%生理鹽水之中重懸處理，最終制備成為100 mL混合溶液[4]。于化療結(jié)束后第3 天經(jīng)由靜脈滴注的途徑回輸至患者體內(nèi)，各細(xì)胞數(shù)量基本要求為1×107個(gè)(DC細(xì)胞)和1×109個(gè)(CIK細(xì)胞)，每次輸注時(shí)間≤60 min，兩種細(xì)胞交替進(jìn)行，以8次為1個(gè)療程，通常情況下每隔2個(gè)化療周期治療1次[5]。

1.3 觀察指標(biāo)

選取治療總有效率、毒副反應(yīng)發(fā)生率、T細(xì)胞亞群作為觀察指標(biāo)，其中毒副反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、骨髓抑制、惡心/嘔吐、一過性發(fā)熱；T細(xì)胞亞群包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，采用美國(guó)BD公司生產(chǎn)的Biosciences FACS Calibur流式細(xì)胞儀測(cè)定。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

所有患者治療前均進(jìn)行影像學(xué)檢查，在治療完畢后再次進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，通過對(duì)比治療前后數(shù)據(jù)了解腫瘤基線資料并制定療效標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解：病灶消失，無新發(fā)病灶出現(xiàn)且維持時(shí)間≥4周；部分緩解：病灶最長(zhǎng)徑之和縮小30%以上，維持時(shí)間≥4周；穩(wěn)定：病灶最長(zhǎng)徑之和縮小<30%～增大<20%；病變進(jìn)展：病灶最長(zhǎng)徑之和增加≥20%或新發(fā)病灶出現(xiàn)，總有效率(%)=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率比較

兩組治療總有效率分別為86.67%、66.67%，觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療總有效率比較[n(%)]

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組毒副反應(yīng)(白細(xì)胞減少、骨髓抑制、惡心/嘔吐、一過性發(fā)熱)發(fā)生率略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 兩組患者T細(xì)胞亞群比較

治療前兩組T細(xì)胞亞群無明顯差異，治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

表3 兩組患者T細(xì)胞亞群比較

3 討論

化療是目前治療晚期NSCLC最有效的手段，尤其是目前化療藥物多樣，諸如：培美曲塞、蛋白結(jié)合型紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、順鉑等均為一線常用藥物，在延長(zhǎng)患者生存周期、提高生活質(zhì)量方面均取得了較為理想的療效[7-8]。然而，由于晚期NSCLC患者普遍存在著營(yíng)養(yǎng)不良，使得機(jī)體免疫能力相對(duì)較差，導(dǎo)致其治療效果不佳，已經(jīng)成為困擾臨床的棘手問題[9]。隨著臨床研究?jī)?nèi)容深度及廣度的不斷拓展，化療與免疫治療之間的協(xié)同作用日益引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注[10]。在前瞻性研究中已經(jīng)證實(shí)二者聯(lián)合應(yīng)用不僅能夠大幅提高晚期NSCLC患者對(duì)于化療藥物的敏感性，從而為治療方案取得理想療效提供有力保障，還可以提高晚期NSCLC患者免疫治療期間的抗腫瘤效果[11]。例如，免疫治療時(shí)化療可將直接作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而后者則是在免疫應(yīng)答中扮演著負(fù)調(diào)控的角色，隨著T細(xì)胞反應(yīng)的抑制，腫瘤逃逸現(xiàn)象大幅降低[12-13]。所以，將化療與免疫治療有機(jī)結(jié)合必將成為今后晚期NSCLC治療的重要前行方向[14]。

本次研究證實(shí)，接受DC-CIK聯(lián)合GP方案治療的觀察組總有效率86.67%，顯著高于單純接受GP方案治療的對(duì)照組(66.67%)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而在毒副反應(yīng)發(fā)生率比較中，觀察組白細(xì)胞減少、骨髓抑制、惡心/嘔吐、一過性發(fā)熱發(fā)生率略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前兩組T細(xì)胞亞群無明顯差異，治療后觀察組CD43+、CD8+低于對(duì)照組，CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此結(jié)果表明，在晚期NSCLC治療中，DC-CIK聯(lián)合GP方案取得的療效更佳。但與單純化療相比，毒副反應(yīng)發(fā)生率卻并未隨著免疫方案的增加而大幅提升，在臨床應(yīng)用中具備良好的安全性。然而，需要指出的是，當(dāng)前在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的Pubmed數(shù)據(jù)庫上，所有有關(guān)DC-CIK的研究均源自于我國(guó)，該技術(shù)尚未在國(guó)外臨床得到科學(xué)驗(yàn)證，故此關(guān)于DC-CIK的療效仍然缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究予以支撐[15]。本次研究所的論斷尚需要今后國(guó)內(nèi)外大樣本、多對(duì)照中心的隨機(jī)研究進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證其具體的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，在晚期NSCLC患者臨床治療工作中DC-CIK聯(lián)合GP方案可取得理想療效，可作為優(yōu)選治療方案推廣使用。

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