陳宇，吳明祥，陳文嬌，龔靜山，徐堅民，李剛，張景忠，郭毅

腦梗死發(fā)病率日益增加，成為威脅人類 健康的主要因素。梗死后抑郁癥(post-stroke depression，PSD)是腦梗死后繼發(fā)的一種情感障礙，除造成情感上的痛苦外，還減慢肢體功能和認知功能恢復，并可使死亡率升高。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前公認研究腦白質(zhì)纖維束走行及微觀結(jié)構(gòu)的無創(chuàng)檢查方法。早期大量用于DTI數(shù)據(jù)處理的方法是感興趣區(qū)(region of interest，ROI)法，即手工繪制感興趣區(qū)，ROI選擇沒有統(tǒng)一標準，主觀性強，可重復性差，不能進行全腦分析。后來推出全腦的基于體素分析法(voxel based analysis，VBA)[1]，VBA法不僅可以同時分析全腦白質(zhì)纖維完整性的變化，而且彌補了ROI法的缺陷，可重復性強，但在配準、平滑中仍有少許缺陷。最新纖維束追蹤空間統(tǒng)計學(tract-based spatial statistics，TBSS)[2-3]利用“骨架化”方法，估計組平均骨架將每人纖維束對齊配準，不需要標準化及平滑，一定程度上解決了VBA存在的問題，提高了組間比較的精準度。筆者應用TBSS方法對早期PSD患者和3個對照組的DTI數(shù)據(jù)進行成組分析比較，以求探討早期PSD的發(fā)生機制。

1 材料與方法

1.1 一般資料

梗死后抑郁癥(PSD)組：收集2015-2017年深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和/或住院患者共28例(詳見表1)，年齡48～82歲，受教育年限1～15年，均為右利手。獲醫(yī)院倫理委員會批準，告知內(nèi)容并簽署知情同意書。入組標準：①患者經(jīng)常規(guī)磁共振成像檢查，經(jīng)兩名放射科醫(yī)師閱片，參考高b值擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)圖像，選擇首發(fā)梗死(腔梗和小梗死灶為主)，剔除大腦動脈主干栓塞造成的大面積梗死患者。②檢查1個月內(nèi)，由1名神經(jīng)科醫(yī)生評分，符合第3版中國精神疾病診斷與分類標準抑郁癥診斷標準。評分采用24項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)，評分＞7分者入選PSD組。本組評分為8～31分(平均16.5分)。③患者神清，無智障、失語和癱瘓，無其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。

卒中后無抑郁癥(PSND)組：18例(男性10例，女性8例)，受試者年齡46～83歲。受教育年限5～15年。腦梗死診斷標準及其他要求同PSD組，選擇梗死灶分布情況與PSD組相似者，均為右利手。24項HAMD表評分＜7分。

單純抑郁癥(De)組：13例(男性5例，女性8例)，受試者年齡44～73歲。受教育年限1～18年。MRI檢查排除腦梗死，24項HAMD表評分＞7分；其他同PSD組。

正常對照組(NC)：11名(男性5名，女性6名)，受試者年齡46～76歲，受教育年限5～18年，無精神疾病家族史，無其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變史，均為右利手。MRI檢查排除腦梗死，24項HAMD表評分＜7分。

1.2 設備與方法

西門子3.0 T SKYRA MRI機，(1) T1WI：TR/TE=250/2.5 ms，翻轉(zhuǎn)角為70°，矩陣256×320，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，層厚 4 mm，間隔1 mm。(2) T2WI：TR/TE=6000/99 ms，層面同T1。(3)FLAIR序列：TR/TE=9000/85 ms，層面同T1。(4)DWI：TR/TE=5320/73 ms，矩陣192×192，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，層面同T1；b=0.1000 s/mm2；SENSE技術。(5) DTI：采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列，全腦軸位掃描，梯度方向30，擴散系數(shù)b=1000 s/mm2。TR/TE=10000/90 ms。矩陣128×128，視野256 mm×256 mm，層厚2 mm，層距0 mm，共75層，最后體素大小voxel size=2 mm×2 mm×2 mm。

1.3 數(shù)據(jù)處理

DTI圖像預處理：使用擴散DTII管道工具(PANDA，https://www.nitrc.org/projects/panda/)。(1)將所有受試者的磁共振數(shù)據(jù)導入工作站計算機，首先使用嵌入MRIcron中的dcm2nii工具將受試者的DTI原始Dicom圖像格式轉(zhuǎn)換為適于FSL分析的nii格式；(2)創(chuàng)建腦蒙片：將原始圖像中的頭皮顱骨等腦外組織去除，并得到brainmask用于張量計算；(3)每個擴散加權圖像變換配準到B0圖像，以進行頭動和渦流偽影校正；(4)對每個受試者進行張量矩陣和部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)的體素計算。

表1 PSD、PSND、De、NC 4組受試者一般情況Tab.1 General situation of PSD, PSND, De and NC 4 groups

表2 PSD組與3個對照組相比FA值減小的腦區(qū)Tab.2 The brain regions with decreased FA value in PSD group compared with 3 control groups

圖1 PSD組與3個對照組相比FA值減小的腦區(qū)骨架圖。MNI-152腦標準模板，綠色表示所有受試者的平均FA白質(zhì)骨架，紅色表示PSD組比3個對照組FA值降低的差異有統(tǒng)計學意義的區(qū)域Fig. 1 The brain region skeleton map with decreased FA value in PSD group compared with 3 control groups. MNI-152 brain standard template, green represents stands for the average FA white matter skeleton of all subjects, and red stands for the difference in the FA value of the PSD group is statistically significant than that of the 3 control groups.

圖2 4組中FA值差異顯著腦區(qū)的兩兩組間比較直方圖。A：4組左側(cè)內(nèi)囊后肢FA值；B：4組胼胝壓部FA值Fig. 2 The histogram of FA value in the brain region with statistically significant difference compared between two groups. A: The FA value of the left posterior limb of the 4 groups; B: The FA value of the corpus callosum of the 4 groups.

TBSS采用牛津大學圖像處理軟件FSL (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)。步驟：(1)空間標準化及配準：通過非線性配準將每個受試者的FA圖像與預先識別的FMRIB58-FA模板對齊，并配準轉(zhuǎn)換到MNI-152標準空間模板；(2)建立平均FA圖和骨架圖：在標準空間模板對配準后FA圖平均，再骨架化處理獲得平均FA骨架；(3)將平均FA骨架投射到每人標準空間FA圖上，得到個體FA骨架，用于統(tǒng)計學分析。

1.4 統(tǒng)計學分析

TBSS的FA值比較分析先對PSD組和對照組的FA骨架進行5000次(設定平均FA值閾值為0.2)的基于體素的全腦非參數(shù)統(tǒng)計閾值比較(隨機化)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，同時使用無閾值簇增強(threshold-free cluster enhancement，TFCE)來校正多重比較錯誤。以MNI-152為顯示模板。FA值差異區(qū)用霍普金斯大學腦模板定位。綠色纖維為平均FA骨架，紅色區(qū)域為PSD組患者相對于3個對照組的有統(tǒng)計學意義的FA值降低區(qū)。

2 結(jié)果

2.1 PSD組和3組對照組的FA值比較

采用P＜0.05，簇＞40(校正)的檢驗水準，PSD組左側(cè)內(nèi)囊后肢、胼胝體壓部的FA值顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2和圖1。

2.2 FA值差異顯著腦區(qū)的兩兩組間比較

對FA值差異顯著腦區(qū)的兩兩組間比較，左側(cè)內(nèi)囊后肢主要為PSD組與正常對照組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；胼胝體壓部主要為PSD組與正常對照組、PSD組與單純抑郁癥組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見圖2。

3 討論

3.1 PSD及DTI簡介

梗死后抑郁癥是腦梗死后最常見的并發(fā)癥及情感障礙，PSD發(fā)生率高達40%～60%[3-5]，遠高于其他人群，以輕度或中度抑郁多見，其中約15%為重度抑郁并常伴自殺傾向及行為，給患者、家庭乃至社會帶來了沉重的負擔或災難。因此早期發(fā)現(xiàn)PSD患者并及時干預治療，可有效緩解PSD癥狀及幫助患者改善功能預后、減輕不良后果。

DTI是公認的非侵入性、能有效觀察和追蹤活體腦白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)的MRI方法，它主要檢測水分子擴散以了解白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的完整性。FA值降低主要反映了白質(zhì)神經(jīng)纖維損害、神經(jīng)傳導功能下降以及髓鞘的完整性受損、神經(jīng)膠質(zhì)細胞減少等。研究PSD患者腦白質(zhì)纖維損傷情況可以幫助了解其高發(fā)病率的原因。

3.2 TBSS法對早期PSD的研究發(fā)現(xiàn)及探討

既往PSD的研究較少，大量神經(jīng)影像學的研究主要是針對單純抑郁癥與正常組進行對照，且主要是采用ROI法和VBA法，普遍認為前額葉皮質(zhì)、扣帶回、胼胝體、海馬、杏仁核和基底神經(jīng)節(jié)是與抑郁癥相關的熱點核團或部位[6-13]。本研究設計特意加上PSND組和單純抑郁癥組作對照，以探討PSD有別于單純抑郁癥的高發(fā)病率原因。與3個對照組比較，用TBSS方法發(fā)現(xiàn)PSD組左側(cè)內(nèi)囊后肢、胼胝體壓部的FA值有顯著性降低，進一步兩兩組間比較，左側(cè)內(nèi)囊后肢主要為PSD組與正常對照組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；胼胝體壓部主要為PSD組與正常對照組、單純抑郁癥組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

胼胝體是大腦半球中最大的連合纖維，連接左右大腦半球的橫行神經(jīng)纖維束。從嘴部到壓部，胼胝體纖維前后聯(lián)系額、頂、枕、顳葉，其中胼胝體壓部主要連接雙側(cè)顳葉及頂枕葉，是處理認知、情緒、記憶和視覺等信息傳遞和加工集成的重要部位。Aghajani等[14]運用TBSS法發(fā)現(xiàn)首次治療后青少年抑郁癥患者胼胝體FA值明顯降低。Li等[15]運用TBSS分析發(fā)現(xiàn)13例PSD患者的胼胝體和雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束的FA值顯著降低，認為缺血引起半球間神經(jīng)網(wǎng)絡紊亂。Dacosta-Aguayo等[16]研究14例右側(cè)半球局灶性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)認知功能恢復不佳的腦卒中患者左半球區(qū)域的FA值也顯著降低，而認知功能恢復良好的患者僅在左胼胝體膝部顯著減少。Shi等[3]發(fā)現(xiàn)額葉梗死患者前扣帶皮層與前額皮層、運動皮層的功能連接大大降低，但與海馬回、海馬旁回、島葉和杏仁核功能連接增加。本研究也證實了胼胝體壓部在早期PSD即受到損傷，尤其是PSD組與NC組和單純抑郁癥組間差異均有統(tǒng)計學意義，提示胼胝體壓部的損傷可能是PSD高發(fā)病率(有別于其他類型抑郁癥)的原因之一，也說明胼胝體壓部損傷引起的半球間網(wǎng)絡紊亂可能在早期PSD中起到重要作用。還有報道[17]PSD患者經(jīng)過康復訓練后，前扣帶皮層區(qū)周圍白質(zhì)FA值增加，病情得到改善。

內(nèi)囊位于基底神經(jīng)節(jié)與丘腦之間，分為前肢、膝部和后肢。大量的神經(jīng)纖維束走行其間，內(nèi)囊前肢主要有額橋束和丘腦前輻射，膝部為皮質(zhì)核束，后肢主要有皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)紅核束等。本研究中內(nèi)囊后肢FA值下降可能主要提示皮質(zhì)脊髓束受到損傷。Yang等[18]發(fā)現(xiàn)PSD患者易出現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束損傷，其結(jié)構(gòu)完整性與運動功能障礙程度密切相關；Yasuno等[19]報道急性PSD患者左、右內(nèi)囊前肢的白質(zhì)FA值顯著降低，治療6個月后，這些區(qū)域FA值顯著增加。Douven等[20]對4502篇有關卒中后抑郁和卒中后焦慮的研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)急性期PSD與額葉和基底節(jié)病變顯著相關，急性期PSD組多見于左側(cè)中風；出血性中風與急性期卒中后焦慮相關。以上研究也支持內(nèi)囊區(qū)神經(jīng)纖維束尤其是皮質(zhì)脊髓束的損傷與PSD相關。

早期PSD發(fā)病機制尚不明確，此階段社會、心理、生物因素的改變應該不明顯，主要應該為內(nèi)源性機制導致。本研究中大部分PSD患者腦梗死灶并未累及內(nèi)囊及胼胝體，推測應該是腦血管病直接損傷或通過神經(jīng)網(wǎng)絡及順行Wallerian變性和/或逆行軸突變性等造成遠隔損傷，導致半球間網(wǎng)絡功能紊亂，破壞了與情緒相關的NE和5-HT傳導通路，從而引起抑郁，這可能是早期PSD發(fā)病機制中的重要原因之一。鑒于本研究病例數(shù)有限，以后還需要進一步加大樣本量研究，以進一步更好地揭示和認識PSD的發(fā)病機制。

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