王琦，蔣弈，依巴努·阿不都熱合曼，劉文亞

肝泡狀棘球蚴病(hepatic alveolar echinococcosis，HAE)是由多房棘球蚴絳蟲引起的人畜共患寄生蟲疾病，生長過程中可侵犯鄰近結(jié)構(gòu)呈浸潤性生長類似惡性腫瘤。根治性手術(shù)切除是目前治療該病的主要手段，但手術(shù)切除的患者術(shù)后可能發(fā)生肝功能惡化甚至是肝衰竭，給HAE患者的治療造成了很大的困難，甚至影響患者的預(yù)后，因此，需在術(shù)前綜合準(zhǔn)確地評估HAE患者的肝臟功能。Child-Pugh評分是一種傳統(tǒng)的、臨床上廣泛使用的肝功能評估方法，常用于術(shù)前風(fēng)險評估[1]，它主要根據(jù)血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間、腹水以及肝性腦病的獲得進(jìn)行肝臟整體功能的生化評估，缺乏對肝臟不同區(qū)域的功能評估。已有研究[2]證實(shí)通過擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)可以評價慢性肝病肝功能情況，并隨著肝功能的降低，表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值逐漸降低。還有學(xué)者認(rèn)為DWI可以評估肝硬化合并肝癌的肝臟儲備功能，隨著ADC值降低，儲備功能受損[3]。故本研究擬采用DWI檢查技術(shù)及ADC值的測量來探討其評價HAE肝臟功能的應(yīng)用價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究為回顧性研究，已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。對照組為2017年1月至5月在我院用飛利浦1.5 T行常規(guī)腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)-DWI檢查的30名志愿者，納入無肝臟疾病，無肝臟、脾臟手術(shù)切除，無肝功異常并排除有磁共振檢查絕對禁忌和相對禁忌、不能配合完成檢查的志愿者。病例組選自2013年5月至2017年5月間連續(xù)搜集在我院經(jīng)MR診斷為HAE的68例患者，其中女性31例，男性37例，年齡在12～76歲，平均年齡40歲；68例患者均測其ADC值并記錄，行空腹血標(biāo)本進(jìn)行各項(xiàng)生化指標(biāo)的測量，根據(jù)Child-Pugh評分標(biāo)準(zhǔn)評分越高提示肝功能越差，將其分為3組：A組評分為5～6分，共45例；B組評分為7～9分，共19例；C組評分為10～15分，共4例。

1.2 MR檢查方法

采用飛利浦Achieva 1.5 T超導(dǎo)型全身磁共振成像儀，患者取仰臥位，平靜呼吸，體部線圈，先行常規(guī)T2WI冠狀位壓脂、T2WI軸位壓脂掃描，根據(jù)T2WI冠狀位壓脂確定掃描范圍由膈頂至肝下緣，進(jìn)行軸位T2WI定位，再行DWI掃描；DWI采用自旋回波序列，選取擴(kuò)散敏感系數(shù)b=0、600 s/mm2，掃描參數(shù)定為：TR=2500～6000 ms，TE=71～82 ms，F(xiàn)OV 375 mm×375 mm，層厚

6 mm，層間隔1 mm，自由呼吸掃描24層，掃描時間是54 s。

1.3 ADC值測量

將掃描數(shù)據(jù)輸出至飛利浦工作站2.6.3.1。選中DWI圖像經(jīng)軟件自動處理后生成ADC圖，調(diào)節(jié)閾值，使病灶邊緣顯示清晰，設(shè)定b值=600 s/mm2，取圓形或類圓形感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，在盡量遠(yuǎn)離病灶及肝緣的位置畫ROI，面積為90～100 mm2，確定感興趣層面為第一肝門層面、第一肝門上一個層面以及第一肝門下一個層面，并參照T1WI及T2WI掃描的病灶范圍，在ADC圖上測量正常肝組織的ADC值(圖1A)，同時為確保測量值的準(zhǔn)確性，每一個ROI的ADC值測量3次，最后取平均值作為該ROI的ADC值，選取同層面椎管內(nèi)腦脊液的ADC椎管(圖1B)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理即ADC比值=ADC/ADC椎管，測量時盡量避開肝內(nèi)膽管、血管及壞死液化、鈣化等區(qū)域。全部計(jì)量資料均由兩名從事MR影像診斷工作5年以上的醫(yī)師共同測量并記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，病例組ADC值與Child-Pugh評分采用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)；正常對照組與病例組采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，病例組各組間采用單因素方差分析，組間兩兩比較時采用LSD法；方差不齊時采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，選取P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 正常肝臟與HAE的MRI表現(xiàn)2.1.1 正常肝臟的MRI表現(xiàn)

在T1WI上肝實(shí)質(zhì)信號高于脾臟信號，在T2WI上肝實(shí)質(zhì)信號低于脾臟信號，在DWI上肝實(shí)質(zhì)信號低于脾臟信號(圖2A)，在ADC上肝實(shí)質(zhì)信號高于脾臟信號(圖2B)。

2.1.2 HAE的MRI表現(xiàn)

HAE多表現(xiàn)為病灶中央大片狀液化壞死區(qū)，實(shí)性成分邊緣多個小囊泡，在T1WI上病灶中央呈大片狀的低信號(圖3A)，實(shí)性成分邊緣可見囊狀低信號；在T2WI上中央液化壞死區(qū)表現(xiàn)為高信號，即熔巖征或地圖樣改變(圖3B)，邊緣見囊狀高信號；DWI上大部分病灶邊緣可見環(huán)形高信號(圖3C)，在ADC圖上病灶中央液化壞死區(qū)呈低信號，周圍實(shí)性成分呈以稍高信號為主的混雜信號(圖3D)。

表1 病例組各組間多重比較(LSD法)Tab.1 Multiple comparison (LSD method) of each group in case group

2.2 對照組與病例組各組間的T2WI、DWI、ADC及病理圖(病理圖片為手術(shù)材料)(圖4)

2.3 肝功能分級與肝臟ADC比值的關(guān)系

將病例組各個病例的ADC值與其所對應(yīng)的Child-Pugh評分分級作Spearman相關(guān)性分析，得出二者之間呈中度負(fù)相關(guān)(r=-0.432，P＜0.01)，見圖5。

將對照組與病例組的ADC比值(分別為0.29±0.03、0.27±0.05)作獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.831，P=0.007)。病例組各組間ADC比值(A、B、C 3組分別為0.28±0.05、0.25±0.04、0.21±0.02)比較采用方差分析，三者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.351，P=0.001)；再采用LSD法進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果見表1，提示病例組A組與B組、A組與C組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，而B組與C組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

3.1 DWI評估肝泡狀棘球蚴病肝臟功能

圖1 35歲，男性，肝左葉肝泡狀棘球蚴病。A：ADC的測量選取ROI在肝右葉；B：椎管內(nèi)腦脊液的ADC值測量，選取ROI在硬膜囊內(nèi)圖2 同一正常志愿者的肝臟DWI圖(A)及ADC圖(B) 圖3 23歲，女性，肝右葉、尾狀葉肝泡狀棘球蚴病。A：T1WI圖；B：T2WI圖；C：DWI圖，在病灶周圍可見環(huán)形擴(kuò)散受限區(qū)呈高信號；D：ADC圖Fig. 1 Male, 35-year-old, hepatic alveolar echinococcosis of left lobe. A: Measured ADC in the right lobe of the liver; B: The ADC value of cerebrospinal fluid in the spinal canal was measured and ROI was selected in the dural sac. Fig. 2 For the same normal volunteer liver DWI (A) and ADC (B) map.Fig. 3 Female, 23-year-old, hepatic alveolar echinococcosis of right and caudate lobe of liver. A: T1WI; B: T2WI; C: DWI of this patient, around the lesion, the annular diffuse area was high signal; D: ADC map.

圖4 A～D：正常志愿者，42歲，女性，T2WI、DWI及ADC圖，肝實(shí)質(zhì)信號較均勻，鏡下：肝細(xì)胞排列整齊，匯管區(qū)內(nèi)見小葉間動脈、小葉間靜脈、小葉間膽管(HE× 400)；E～H：女性，38歲，肝內(nèi)多發(fā)肝泡狀棘球蚴。較大病灶內(nèi)部液化壞死在T2WI上呈高信號，DWI上病灶邊緣線樣擴(kuò)散受限區(qū)呈稍高信號，鏡下：多個小囊聚集成海綿狀，小囊間見炎性反應(yīng)帶，周圍肝血竇擴(kuò)張(HE× 200)；I～L：男性，36歲，肝右葉巨大肝泡狀棘球蚴。病灶呈囊實(shí)性，其內(nèi)大片狀液化壞死區(qū)，實(shí)性部分呈結(jié)節(jié)樣，DWI上病灶邊緣可見明顯的擴(kuò)散受限區(qū)，肝左葉膽管擴(kuò)張，鏡下：腫瘤邊緣不光整，鄰近組織萎縮、變性和壞死(HE× 100)；M～P：男性，59歲，肝右葉巨大肝泡狀棘球蚴。ADC圖上肝實(shí)質(zhì)信號明顯減低，鏡下：無數(shù)小囊聚集成海綿狀(HE× 100)。F、J、N：隨著肝功能的減低，肝實(shí)質(zhì)信號略增高；G、K、O：ADC圖肝實(shí)質(zhì)信號逐漸減低Fig. 4 A—D: Normal volunteer, 42-year-old, female, T2WI, DWI and ADC map, liver parenchyma signal is uniform. Microscope: hepatocytes arranged neatly, portal area has interlobular artery, interlobular vein and bile duct (HE× 400); E—H: Female, 38-year-old, multiple intrahepatic alveolar echinococcosis, the liquefaction necrosis showed high singal on T2WI, the edge of the lesion diffuse limited area was high signal in DWI. Microscope:multiple small vesicles gathered into a sponge, the edge of vesicle has inflammatory reaction zone, around the expansion of hepatic sinusoids (HE× 200);I—L: Male, 36-year-old, the huge HAE leison in the right lobe, solid cystic lesion, the large flaky area of liquefied necrosis and the solid ingredients were nodular, the edge of lesion has obvious diffuse limited area, left hepatic bile duct dilatation. Microscope: edge of the tumor irregular, adjacent tissue atrophy,degeneration and necrosis (HE× 100); M—P: Male, 59-year-old, the huge HAE leison in the right lobe, hepatic parenchyma signal decreased obviously in ADC map. Microscope: numerous small vesicles gathered into a sponge (HE× 100). F, J, N: With the reduction of liver function, liver parenchyma signal slightly increased, while G, K, O hepatic parenchymal signal gradually decreased on ADC map.

肝臟功能十分復(fù)雜，大量物質(zhì)在肝內(nèi)分泌、排泄、合成、貯備等，肝臟功能與酶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)、激素代謝、水和電解質(zhì)的代謝均有密切聯(lián)系。檢查肝臟功能的方法有很多種，但每一種實(shí)驗(yàn)方法均有其局限性。肝泡狀棘球蚴病有類腫瘤樣浸潤性生長的特性，早期患者以根治性手術(shù)切除為首選治療手段，離體肝切除-自體肝移植是治療晚期患者公認(rèn)有效的方法，為了降低患者術(shù)后發(fā)生小肝綜合征、肝功能惡化甚至肝衰竭的可能同時符合當(dāng)代精準(zhǔn)醫(yī)療對肝臟切除手術(shù)的要求，因此需在術(shù)前綜合準(zhǔn)確評估肝泡狀棘球蚴病肝臟的功能，本研究旨在通過DWI水分子擴(kuò)散運(yùn)動來反映肝臟功能的改變。

圖5 ADC值與Child-Pugh分級相關(guān)性散點(diǎn)圖Fig. 5 Correlation scatter plot of ADC value and Child-Pugh grade.

3.2 肝泡狀棘球蚴病ADC值降低的原因

磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像中擴(kuò)散受限的機(jī)制由多種因素引起，主要包括肝臟纖維結(jié)締組織的增生與沉積、含水量的減少以及肝血流灌注的減低[4]。本研究中選取b值為600 s/mm2，曾有研究證實(shí)，當(dāng)b值≥500 s/mm2時，ADC值的測量可以檢測肝纖維化并用于分期[5]；而在b值為600 s/mm2時，肝臟的DWI圖像顯示較好[6]。

病例組各組的ADC值均低于正常對照組，筆者認(rèn)為，肝泡狀棘球蚴病患者部分因黃疸為首發(fā)癥狀就診，是由于病灶壓迫膽管或侵犯膽管造成膽汁排泄障礙，其影響肝細(xì)胞膽紅素的正常代謝，細(xì)胞發(fā)生毒性水腫，細(xì)胞間隙變小，減小水分子的擴(kuò)散運(yùn)動，從而使ADC值降低[7]。而病例組各組間ADC值逐漸降低并且A組與B組、A組與C組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，筆者認(rèn)為，隨著膽汁淤積程度的增加，肝細(xì)胞發(fā)生纖維化，膽小管擴(kuò)張明顯，大量膠原蛋白沉積于匯管區(qū)，大量炎性細(xì)胞浸潤、纖維組織增生；進(jìn)一步減小了細(xì)胞間隙，從而影響水分子的自由擴(kuò)散運(yùn)動，ADC值降低。也有文獻(xiàn)報道[2，8]肝泡狀棘球蚴病可造成外周正常肝組織有類似早期肝硬變的特征性改變，是由過多的膠原蛋白沉積于細(xì)胞外限制了水分子的運(yùn)動[9]。還有研究提到，ADC值與肝纖維化呈顯著負(fù)相關(guān)[10-11]，即ADC值隨著肝纖維化的加重而降低[12-13]。Lewin等[14]與Taouli等[15-16]、Fujimoto等[17]以肝活檢為金標(biāo)準(zhǔn)得出中至重度肝纖維化(F2、F3、F4)患者的ADC值低于輕度肝纖維化(F0、F1)患者的ADC值。肝纖維化程度的加重同時伴隨著肝功能的損害[4]，大量纖維結(jié)締組織的增生和沉積，導(dǎo)致匯管區(qū)和肝血竇周圍的纖維化，肝微循環(huán)灌注紊亂，肝細(xì)胞變性壞死及肝臟物質(zhì)代謝功能障礙，從而促進(jìn)了肝細(xì)胞的損害，肝功能減低；而肝泡狀棘球蚴病灶向周圍正常肝組織侵犯時可有多個肉芽腫性炎癥反應(yīng)及大量的炎性細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等的浸潤，也會影響肝細(xì)胞的變性壞死，從而加重肝功能的損害。另外，在肝纖維化加重的過程中，肝血流灌注的減少也會降低ADC值[8，18]，但病例組B組與C組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)椴±MC組病例數(shù)較少。

3.3 ADC值與肝泡狀棘球蚴病肝功能的相關(guān)性

Child-Pugh肝功能分級標(biāo)準(zhǔn)目前是我院評估HAE患者術(shù)前肝功能常用的方法，通過評估血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間、腹水以及肝性腦病5項(xiàng)指標(biāo)以預(yù)測患者的術(shù)前風(fēng)險，Child-Pugh分級越高，肝功能越差。DWI檢查技術(shù)通過水分子在組織中自由擴(kuò)散運(yùn)動的定量分析可以反映組織的微觀結(jié)構(gòu)變化。本試驗(yàn)結(jié)果提示病例組ADC值低于對照組，且患者肝功能損害越嚴(yán)重，ADC值越低；對病例組ADC值與Child-Pugh分級進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果表明二者之間呈中度負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=-0.432(P＜0.01)，提示ADC值與肝泡狀棘球蚴病Child-Pugh肝功能分級之間有密切相關(guān)性。

總之，ADC值在評價肝泡狀棘球蚴病患者肝臟功能方面具有一定的應(yīng)用價值，可以為患者術(shù)前綜合評價肝臟功能提供良好的依據(jù)，有望作為肝泡狀棘球蚴病術(shù)前精準(zhǔn)評估肝臟功能的一種手段。本研究的不足之處：病例組C組病例數(shù)較少；另外，研究結(jié)果得出肝功能異常，但究其原因仍需結(jié)合其他影像學(xué)檢查方法及臨床病史綜合判斷。

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