許曉光 謝強(qiáng) 謝偉清

1 前言

海洋生物致手部慢性感染由于其不典型的臨床表現(xiàn)，延遲治療率達(dá)53%，因錯(cuò)誤治療導(dǎo)致不良后果則達(dá)23%。特別要警惕因誤診而使有免疫抑制劑或激素致感染加重的情況[1]。之所以如此，導(dǎo)致海洋生物相關(guān)的手部慢性感染的病原體存在其特殊性，普通抗生素往往難以有效地控制感染。文章就1例海洋生物致手腕部感染的病例匯報(bào)如下，并就目前國(guó)內(nèi)對(duì)該疾病的報(bào)道情況作初步的總結(jié)分析。

2 病案報(bào)道

患者，男性，72歲，海產(chǎn)品養(yǎng)殖戶，于2017年4月就診。于就診3個(gè)月前因螃蟹嵌夾致左拇指近節(jié)部皮膚破損，未給予處理。1周后傷口局部出現(xiàn)紅腫、疼痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行擴(kuò)創(chuàng)及抗生素治療（具體不詳），癥狀緩解，但未完全消失，此后紅腫范圍逐漸擴(kuò)大波及腕掌部。發(fā)病期間無(wú)畏冷發(fā)熱，無(wú)潮熱盜汗等全身癥狀。就診時(shí)見(jiàn)左腕掌部彌漫性紅腫，以腕尺側(cè)明顯，局部膚溫稍增高，諸指屈伸活動(dòng)受限，腕關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。就診前于外院行手腕部X線片未見(jiàn)明顯異常，MRI檢查如圖1。

入院相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。CRP：11.6 mg/L。血沉：26 mm/h。初步診斷為左手腕部慢性感染，于入院第3天在左臂叢麻醉下行左腕掌部屈肌腱周圍及腕尺關(guān)節(jié)內(nèi)病灶清除術(shù)，術(shù)中取病灶肉芽組織送細(xì)菌培養(yǎng)及病理檢查，并涂片找抗酸桿菌。術(shù)中情況及標(biāo)本見(jiàn)圖2。

細(xì)菌培養(yǎng)5天未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)，病理檢查提示結(jié)核性肉芽腫，涂片抗酸桿菌陰性。修正診斷為：結(jié)核性左手腕部感染。擬給予抗結(jié)核治療1年，藥選異煙肼15 mg、利福平30 mg、乙胺丁醇50 mg。目前術(shù)后9個(gè)月隨訪，局部無(wú)明顯紅腫熱痛等表現(xiàn)，手腕關(guān)節(jié)活動(dòng)明顯改善，MRI復(fù)查提示原病灶區(qū)未見(jiàn)之前高信號(hào)影，但抑脂象月骨呈現(xiàn)高信號(hào)改變。

圖1 MRI檢查

圖2 術(shù)中情況及標(biāo)本

該病例的治療效果雖尚令人滿意，但其中仍存在問(wèn)題值得我們深思。特別是病原學(xué)診斷未能明確，唯一得到的線索為病理檢查，其診斷價(jià)值如何？再次面對(duì)類似病歷，如何完善病原學(xué)診斷？海洋生物接觸史在診治過(guò)程中的價(jià)值如何？治療方案是否需要進(jìn)一步完善？這些問(wèn)題，促使我們進(jìn)一步對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析。

3 文獻(xiàn)分析

3.1 方法

選用CNKI文獻(xiàn)檢索平臺(tái)，以“手”“感染”“海洋生物”等關(guān)鍵詞組合，進(jìn)行主題詞中文文獻(xiàn)檢索。檢索年限為1970年1月—2017年12月。共檢索文獻(xiàn)14篇，排除護(hù)理及會(huì)議資料，篩選獲得文獻(xiàn)11篇。分析所選文獻(xiàn)的地域分布、作者及其單位的特點(diǎn)，并提取文獻(xiàn)中病例的病史、常見(jiàn)感染部位、病原學(xué)檢查、病理檢查、治療方案等方面的資料進(jìn)行歸納分析。

3.2 結(jié)果

所篩選的11篇文獻(xiàn)，作者所屬地域均為沿海地區(qū)，1篇為海南，余均為浙江省。作者所屬單位多數(shù)為三甲知名醫(yī)院，其中華山醫(yī)院、解放軍113醫(yī)院占了近一半報(bào)道篇數(shù)。有提及細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果僅6篇，其中有系統(tǒng)的檢出結(jié)果說(shuō)明的僅兩篇，檢出率分別為41.6%和42.9%。其余報(bào)道均提示極低的陽(yáng)性檢出率。

所納文獻(xiàn)共提取病例381例，有明確海洋生物接觸史319例，占84%。明確說(shuō)明感染部位86例，深部感染61例，占71%。共193例說(shuō)明細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，陰性141例，陽(yáng)性52例。分枝桿菌35例，其中海分枝桿菌21例，結(jié)核分枝桿菌2例，非特異性感染性細(xì)菌17例。說(shuō)明病理檢查結(jié)果78例，提示結(jié)核性肉芽腫7例，慢性炎性肉芽腫71例。病理涂片找到分枝桿菌11例。說(shuō)明治療方案并記錄結(jié)果208例，其中以單純化療開(kāi)始90例，總治愈率70%，明確說(shuō)明淺表感染病例的治愈率86.54%。手術(shù)聯(lián)合化療135例，總治愈率達(dá)96.6%?；煼桨阜矫?，聯(lián)合使用克拉霉素、利福平、乙酰丁胺者119例，總治愈率為90.14%。其中明確說(shuō)明淺表感染者25例，全部治愈。相關(guān)數(shù)據(jù)未能提取出明確深部感染者的治療方法及相關(guān)愈后。

3.3 分析

首先，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量少，且所屬地域，甚至作者所屬單位存在明顯的集中性。由此，排除該病發(fā)作存在地域性，我們有理由猜測(cè)：此類疾病需要有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的機(jī)構(gòu)才能有意識(shí)地完成資料收集并報(bào)道，而國(guó)內(nèi)臨床機(jī)構(gòu)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)普遍不足。再者，對(duì)于感染性疾病，細(xì)菌培養(yǎng)多為常規(guī)臨床操作，然而卻有過(guò)半的報(bào)道未提及病原學(xué)診斷，或報(bào)道的細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率較低。既提示了常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)難以獲得其病原學(xué)診斷，也進(jìn)一步推論國(guó)內(nèi)臨床專家對(duì)其病原學(xué)認(rèn)識(shí)的不足。

所納病例在病史較高的統(tǒng)一性，映證了海洋生物接觸史具有較為重要臨床意義[2]。細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率普遍低下，報(bào)道中有提及其特殊培養(yǎng)方式者，檢出率則明顯升高，可見(jiàn)正確培養(yǎng)方式對(duì)提高結(jié)果陽(yáng)性率有重要意義。海分枝桿菌培養(yǎng)在其陽(yáng)性率較低的情況下，仍占有較大比例，而非特異性細(xì)菌雖也占一定比例，但考慮到其普通細(xì)菌培養(yǎng)較可靠的陽(yáng)性率，兩者對(duì)比之下，可以推測(cè)海分枝桿菌為該類患者的主要致病菌。關(guān)于病理檢查，除個(gè)別涂片找到抗酸桿菌外，我們未見(jiàn)有助于鑒別病原菌。值得欣慰的是，即使在不能明確病原學(xué)診斷的情況下，所納病例的總體治愈率仍較高。綜合文獻(xiàn)分析：對(duì)于淺表感染，單純選用克拉霉素、利福平、乙酰丁胺作為聯(lián)合化療方案，其治愈率能得到較好保證。對(duì)于深部感染，則手術(shù)病灶清除配合以上化療方案，則被認(rèn)為是更妥善的治療方案。

4 討論

1926年Aronson首次于水族館的死亡魚(yú)類中分離出一種分枝桿菌，命名為海分枝桿菌。海分枝桿菌屬于RuyonⅠ型非結(jié)核分枝桿菌，適宜生長(zhǎng)溫度為30℃至32℃，在人體正常體溫37℃下緩慢甚至無(wú)生長(zhǎng)，繁殖周期為10至28天，其培養(yǎng)須要特定的培養(yǎng)條件[3]。因此，臨床上需對(duì)該微生物有一定了解，有意識(shí)地進(jìn)行針對(duì)性培養(yǎng)，才有機(jī)會(huì)獲得其病原學(xué)信息。再加上其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查并不具有特異性，故其海洋生物接觸史往往成為其重要的診斷依據(jù)[4]。值得注意的是，近年來(lái)也有因接觸爬行動(dòng)物，而感染該菌的病例報(bào)道[5]。

Johoson[6]等通過(guò)對(duì)英文文獻(xiàn)的系統(tǒng)分析，也證實(shí)海分枝桿菌感染的患者中87%有水生物接觸史。93%為手部感染，深部感染累及肌腱或骨關(guān)節(jié)者占68%，但作者文中也說(shuō)明深部感染病例較多與存在發(fā)表偏倚相關(guān)。病理檢查特異性低，其他非結(jié)核分枝桿菌、結(jié)核菌可見(jiàn)類似炎癥性肉芽腫。另外，即使用正確的細(xì)菌培養(yǎng)方式其陽(yáng)性率依然較低，相關(guān)報(bào)道的統(tǒng)計(jì)結(jié)果與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)相近。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，PCR技術(shù)被證實(shí)能大大提高病原學(xué)診斷率[7-8]，但限于其對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)備要求，其臨床應(yīng)用受到相應(yīng)限制。因細(xì)菌培養(yǎng)臨床中較低的陽(yáng)性率，藥敏實(shí)驗(yàn)難以完成，PCR等技術(shù)也不能作為抗菌藥使用的指導(dǎo)工具，因此臨床抗菌藥的選擇，多以臨床研究調(diào)查為依據(jù)，制訂經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥使用方案。

Sridevi[9]等通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)異煙肼、利福平、乙酰丁胺、莫西沙星在動(dòng)物模型上能有效控制海分枝桿菌感染。另外，幸運(yùn)的是，通過(guò)臨床研究的總結(jié)，經(jīng)驗(yàn)性抗生素方案臨床療效亦較為可靠。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）聯(lián)合美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)（IDSA）發(fā)布的指南建議的抗生素使用方案（克林霉素/阿奇霉素、乙酰丁胺、利福平聯(lián)合使用3～4個(gè)月）能達(dá)到最高的臨床治愈率。對(duì)于深部感染，行手術(shù)病灶清除術(shù)是臨床療效的重要保障。但手術(shù)病灶清除也會(huì)帶來(lái)如瘢痕、關(guān)節(jié)攣縮等影響關(guān)節(jié)功能。對(duì)于淺表感染，也有單獨(dú)用克林霉素有效的報(bào)道，降低了長(zhǎng)期聯(lián)用多種抗生素帶來(lái)的副作用。相關(guān)結(jié)論與本文分析接近。

我國(guó)有著綿長(zhǎng)的海岸線，漁業(yè)資源豐富。但目前國(guó)內(nèi)該類病例的報(bào)道仍較少，正是反應(yīng)出國(guó)內(nèi)對(duì)該疾病普遍缺乏相應(yīng)認(rèn)知。只有通過(guò)更多高質(zhì)量的臨床報(bào)道，才能進(jìn)一步提高廣大基礎(chǔ)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，也為制定更完善的診療規(guī)范提供基礎(chǔ)資料。

[1] Lata CJ，Edgar K，Vaughan S，et al.Clinical Implications for the Timely Diagnosis of Mycobacterium Marinum in the Age of Biologic Therapy：a Case Report and Review of the Literature[J].Case Reports in Infectious Diseases，2017（1）：1-4．

[2] 王浩，趙曉光，王奎海.手部低毒性感染58例[J].海軍醫(yī)學(xué)雜志，2015，36（1）：97．

[3] Emad H，Abdallah M，Shimaa E，et al.Mycobacterium Marinum Infection in Fish and Man：Epidemiology，Pathophysiology and Management：a Review[J].The Veterinary Quarterly，2018，38（1）：1-34．

[4] 龍航，陳世玖，徐佳麗，等.海分枝桿菌的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（25）：145-148．

[5] Bouricha M，Castan B，Duchene-parisi E，et al.Mycobacterium Marinum Infection Following Contact with Reptiles：Vivarium Granuloma[J].International Journal of Infectious Diseases，2014，21（4）：17-18．

[6] Johnson Matthew G，Stout Jason E.Twenty-eight cases of Mycobacterium marinum infection：retrospective case series and literature review[J].Infection，2015，43（6）：655-662．

[7] Pourahmad F，Nemati M，Richards RH.Comparison of Three Methods for Detection of Mycobacterium Marinum in Goldfish（Carassius Auratus）[J].Aquaculture，2014，422-423（3）：42-46．

[8] Dictor M，Warenholt J，Lukasiewicz M.Two-tube Multiplex Pcr for Genotyping Tuberculous and Nontuberculous Mycobacterial Species in Pathology Specimens[J].Advances in Microbiology，2018，8（1）：31-34．

[9] Sridevi JP，Anantaraju HS，Kulkarni P，et al.Optimization and Validation of Mycobacterium Marinum -induced Adult Zebrafish Model for Evaluation of Oral Anti-tuberculosis Drugs[J]．International Journal of Mycobacteriology，2014，3（4）：259-267．