苑杰，路月英，郭鑫，賈娜娜，王麗萍，王剛，王靜

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年8月—2016年12月于華北理工大學附屬醫(yī)院住院治療的急性缺血性腦卒中患者498例為研究對象。納入標準：（1）缺血性腦卒中患者的診斷符合中華醫(yī)學會1995年全國第四屆腦血管病學術會議通過的腦梗死的診斷標準［10］；（2）入院時意識清楚或經(jīng)治療后意識轉清楚1周。排除標準：（1）功能性精神障礙，精神活性物質(zhì)和成癮物質(zhì)所致的精神障礙（包括抑郁癥）；（2）既往器質(zhì)性精神障礙史（包括抑郁癥），近1年內(nèi)有重大精神創(chuàng)傷史；（3）重度失語或嚴重聽力障礙、智能障礙及其他原因無法進行言語交流者；（4）實驗室或體格檢查發(fā)現(xiàn)明確軀體或神經(jīng)系統(tǒng)其他嚴重疾病并未消除者；（5）手術后1年康復期內(nèi)；（6）平時有使用可致抑郁的藥物或濫用藥物者；（7）服用抗抑郁藥物或抗精神疾病藥物；（8）所有其他因素導致中途退出或不能完成調(diào)查者。隨訪6個月，期間死亡5例、脫落42例，最終451例患者順利完成隨訪。腦卒中后6個月應用HAMD對被評定者進行檢查，總分＜7分為非PSD組，總分≥7分為PSD組［11］。本研究非PSD組283例，PSD組168例，PSD發(fā)生率為37.3%。本研究經(jīng)華北理工大學醫(yī)學研究倫理委員會審批，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料的收集 通過查閱病歷收集患者性別、年齡、婚姻狀況（有無配偶）、受教育年限、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、精神疾病家族史、合并慢性病情況、卒中發(fā)生次數(shù)、腦卒中發(fā)病部位等資料。1.2.2 神經(jīng)功能的評價 入院時采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估腦卒中嚴重程度［12］。腦卒中后6個月采用日常生活活動能力量表（ADL）評估日常生活活動功能［13］，同時采用改良Rankin量表（mRS）評估腦卒中后功能恢復情況［14］。

1.2.3 實驗室指標的測定 入院后第2天采集清晨空腹靜脈血送華北理工大學附屬醫(yī)院生化檢測中心，采用Beck-man Coulter全自動生化分析儀檢測總膽紅素（釩酸鹽法）、直接膽紅素（釩酸鹽法）、間接膽紅素（釩酸鹽法）、總膽固醇（膽固醇氧化酶法）、三酰甘油（磷酸甘油氧化酶法）、高密度脂蛋白（免疫比濁法）、低密度脂蛋白（免疫比濁法）、空腹血糖（己糖激酶法）、尿素氮（尿素酶法）、肌酐（苦味酸法）、纖維蛋白原（免疫比濁法）、膽汁酸（循環(huán)酶法）、血清尿酸（尿酸氧化酶法）等指標。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用EpiData 3.0建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；呈正態(tài)分布的計量資料采用Pearson相關進行相關性分析；計數(shù)資料與計量資料間、計數(shù)資料間采用Spearman相關進行相關性分析；采用多因素Logistic回歸分析PSD發(fā)生的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 PSD組男性所占比例低于非PSD組，平均年齡、精神疾病家族史、合并冠心病、合并高脂血癥、腦卒中首次發(fā)病者所占比例高于非PSD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組有無配偶、受教育年限、BMI、收縮壓、舒張壓、合并糖尿病情況、合并高血壓情況、腦卒中發(fā)病部位比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組患者神經(jīng)功能比較 PSD組NIHSS評分、ADL評分、mRS評分高于非PSD組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患者實驗室指標比較 兩組總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、尿素氮、肌酐、纖維蛋白原、膽汁酸水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；PSD組總膽固醇水平高于非PSD組，血清尿酸水平低于非PSD組，兩組血清尿酸水平分組構成不同，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2018年2月召開的“進一步改善醫(yī)療服務行動計劃”三年總結會上，南昌大學第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“南大一附院”）入選“2017年度改善醫(yī)療服務十大亮點”、榮獲了“2017年度改善醫(yī)療服務示范醫(yī)院”稱號，該醫(yī)院燒傷科和信息處也分別獲得“2017年度改善醫(yī)療服務優(yōu)質(zhì)服務崗”和“2017年度改善醫(yī)療服務優(yōu)秀組織獎”等榮譽。

表2 兩組患者神經(jīng)功能比較（±s，分）Table 2 Comparison of neurological function between PSD and non-PSD groups

表2 兩組患者神經(jīng)功能比較（±s，分）Table 2 Comparison of neurological function between PSD and non-PSD groups

注：NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，ADL=日常生活活動能力量表，mRS=改良Rankin量表

組別 例數(shù) NIHSS評分 ADL評分 mRS評分非PSD組 283 2.32±1.71 94.58±7.52 0.49±0.85 PSD 組 168 2.94±2.13 91.52±7.13 1.24±1.08 t值 -3.170 -4.256 -7.765 P 值 0.002 ＜0.001 ＜0.001

2.4 相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，mRS評分與NIHSS評分呈線性正相關（r=0.112，P＜0.05），與 ADL評分呈線性負相關（r=-0.588，P＜0.05）。Spearman相關性分析結果顯示，PSD患者合并冠心病與合并高脂血癥、總膽固醇水平、三酰甘油水平呈正相 關（rs=0.104，P＜0.05；rs=0.147，P＜0.05；rs=0.125，P＜0.05）。

2.5 PSD影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生PSD為因變量（賦值：否=0，是=1），以有統(tǒng)計學意義的因素為自變量（mRS評分與NIHSS評分呈線性正相關、與ADL評分呈線性負相關，合并冠心病與合并高脂血癥、總膽固醇水平、三酰甘油水平呈正相關，只納入mRS評分和是否合并冠心?。┻M行多因素Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。結果顯示，性別、年齡、合并冠心病、卒中發(fā)生次數(shù)、mRS評分、血清尿酸水平是PSD的影響因素（P＜0.05，見表4）。

3 討論

本研究顯示缺血性腦卒中后6個月PSD的發(fā)生率為37.3%，ISLAM等［15］研究與本研究結果較一致。由于研究對象、研究設計、診斷方法及評估時間等的差異，國內(nèi)外研究得到的PSD發(fā)生率不盡相同，波動在20%～60%［16］。本研究結果表明入院時血清尿酸水平是PSD發(fā)生的影響因素，與趙娜［8］、GU等［9］的研究結果一致。研究表明血清尿酸水平與Zung自評抑郁量表和HAMD評分之間存在負相關關系［3-4］。一項荷蘭的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥和焦慮癥患者血清尿酸水平偏低［17］。MOCCIA等［18］研究表明帕金森病患者血清尿酸水平與抑郁癥和焦慮癥的發(fā)生關系密切，表明血清尿酸在帕金森病患者情緒障礙的發(fā)生和進展中起到了重要作用。本研究結果顯示血清高尿酸水平對腦卒中6個月后PSD的發(fā)生有保護作用。一項帕金森病患者的Ⅱ期臨床試驗顯示血清高尿酸水平與老年抑郁量表評分間存在正相關關系［19］。高尿酸血癥對急性缺血性腦卒中存在雙重影響，高尿酸血癥是腦血管病的危險因素之一，可增大缺血性腦卒中發(fā)生的風險導致不良預后，但也有研究表明一定范圍內(nèi)的血清尿酸水平增高可能具有神經(jīng)保護作用［20-22］。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general clinical data between PSD and non-PSD groups

表3 兩組患者實驗室指標比較Table 3 Comparison of laboratory indicators between PSD and non-PSD groups

表4 PSD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of PSD influencing factors

尿酸在抑郁癥中的病理生理學作用機制尚不清楚。氧化應激和炎性反應作為抑郁癥病理生理學的潛在機制引起了人們的關注。尿酸具有促氧化劑和抗氧化劑的雙重作用，并在機體達到穩(wěn)態(tài)［23］。當組織存在脂質(zhì)過氧化物或其處于疏水環(huán)境中時，尿酸可從抗氧化劑轉變?yōu)楣δ軓姶蟮拇傺趸瘎?，抗氧化性能減弱甚至消失［20］。氧化應激會導致細胞膜蛋白脂質(zhì)過氧化，引起細胞結構塑形改變和細胞內(nèi)信號傳遞異常，影響中樞神經(jīng)營養(yǎng)和能量的代謝過程，導致神經(jīng)毒性和神經(jīng)退行性病變，甚至出現(xiàn)神經(jīng)細胞的凋亡和組織損傷［24］。此外，氧化應激與炎性反應密切相關，在氧化應激反應中促炎性細胞因子的表達增加，氧化應激反過來又促進炎性反應［25］。尿酸有多種抗氧化作用，包括清除過氧化物和羥自由基，并且抑制硝化反應、芬頓反應和過渡金屬的螯合作用，預防脂質(zhì)過氧化［26］。此外，尿酸能夠抑制炎癥級聯(lián)反應，降低血腦屏障通透性，減少中樞神經(jīng)組織損傷和神經(jīng)元死亡［27］。因此，尿酸通過抗氧化防御作用對抑郁癥的發(fā)生起到神經(jīng)保護作用。另一種可能的機制是嘌呤能系統(tǒng)調(diào)節(jié)機制：嘌呤能系統(tǒng)在調(diào)節(jié)情緒、認知功能、睡眠、運動及行為等多方面起作用［28］。嘌呤通過黃嘌呤脫氫酶生成代謝最終產(chǎn)物尿酸，血清尿酸水平升高提示嘌呤能轉化加速和腺苷能傳輸降低［29］，腺苷能受體通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放降低細胞興奮性［30］，腺苷能傳輸降低則提示其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的抑制作用減弱，反言之，血清尿酸水平降低則說明其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的抑制作用增強，則產(chǎn)生抑郁情緒。

急性缺血性腦卒中會使自由基和活性氧在缺血的腦組織中過度產(chǎn)生，導致脂質(zhì)過氧化、線粒體功能障礙、興奮性毒性反應及神經(jīng)炎癥反應，產(chǎn)生促炎細胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶及內(nèi)皮黏附分子，這可能進一步放大氧化應激反應，促進腦組織損傷［31］。在急性腦卒中時，尿酸可以發(fā)揮抗氧化的保護作用使腦組織免受自由基的傷害［32］。目前更多的研究傾向尿酸有神經(jīng)保護作用，部分學者發(fā)現(xiàn)在一些神經(jīng)退行性疾病中血清尿酸是一種保護性物質(zhì)，可以改善神經(jīng)發(fā)育及功能。一項動物研究表明，在血栓栓塞性卒中大鼠的溶栓試驗中，加用尿酸能夠增強重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）的作用［33］。另外，尿酸能減少血液中白細胞介素1（IL-1）β和白細胞介素18（IL-18）的水平，介導動脈血管壁和直徑發(fā)生形態(tài)學改變，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用［34］。一項隨機臨床試驗顯示，尿酸治療可減少葡萄糖驅(qū)動的氧化應激，有利于急性期高血糖患者結局的改善［35］。由于尿酸參與卒中和抑郁癥的發(fā)病，因此其可能在PSD的發(fā)展中也起著重要作用。

本研究結果顯示性別和腦卒中發(fā)生次數(shù)是PSD的影響因素，這與以往多項研究結果相一致［36-37］。合并冠心病、高脂血癥等疾病的患者，抑郁的風險明顯增加，可能與下丘腦-內(nèi)分泌反射軸紊亂有關［38］。本研究并沒有發(fā)現(xiàn)病變位置與PSD發(fā)生的關聯(lián)，關于兩者間關系的研究，結果并不一致［39］。本研究結果顯示，評估卒中后功能恢復情況的mRS評分是PSD發(fā)生的影響因素，以往研究的結果與本研究較一致［40］。本研究探索了入院時血清尿酸水平和缺血性卒中6個月后的抑郁水平間的關系，結果表明血清尿酸是缺血性卒中6個月內(nèi)發(fā)生PSD的生物標記物，可能對急性缺血性卒中后抑郁具有預測作用。

作者貢獻：苑杰、王靜負責研究設計和構思；路月英、王麗萍、王剛負責分析數(shù)據(jù)、論文撰寫及修改；郭鑫、賈娜娜負責收集病歷。

本文無利益沖突。

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