許發(fā)寶，周立軍，鞏亞軍，賴坤貝，黃創(chuàng)新，李龍輝，呂 林，金陳進

(中山大學中山眼科中心, 眼科學國家重點實驗室， 廣東 廣州 510060)

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)是一種多發(fā)于青壯年男性、常累及黃斑區(qū)以漿液性視網(wǎng)膜脫離為特征的自限性疾病[1],其發(fā)病機制尚不完全清楚，多認為由脈絡(luò)膜循環(huán)異常所致，局部視網(wǎng)膜下流體靜壓升高進而導致視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細胞外屏障功能遭到破壞[2-4]。目前，CSC診斷的金標準仍是眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein an-giography，F(xiàn)FA)和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)，但鑒于造影是一項有創(chuàng)性檢查，其過程中需要經(jīng)靜脈注射造影劑，部分患者會有惡心和過敏等不良反應(yīng)的發(fā)生[5]。此外，F(xiàn)FA和ICGA對于視網(wǎng)膜下積液和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)的觀察有其局限性。近年來光學相干斷層掃描技術(shù)(optical coherence tomography，OCT)逐漸成為CSC重要的補充檢查手段，橫斷面的OCT掃描類似一張活體的組織切片，用于分析視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜切面結(jié)構(gòu)，評估病情嚴重程度方面有獨特的優(yōu)勢[6-7]。OCT作為一種現(xiàn)代成像技術(shù)，在過去的十年里取得了很大的進步，它使用與超聲波相似的技術(shù)，應(yīng)用光學相干的原理可對眼組織做斷層成像，譜域光學相干斷層掃描技術(shù)(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)分辨率可達到5 μm，無創(chuàng)且成像速度快[8-9]。此外，光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomographic angiography，OCTA)是近年來OCT技術(shù)上的又一重大突破，其中通過分光譜振幅去相關(guān)血管成像的原理，不僅可以在無造影劑的情況下獲取清晰的眼底血管圖像，還可以進行視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不同層次橫斷面血管結(jié)構(gòu)的分析，為我們隨訪并評估疾病發(fā)展階段及嚴重程度提供了極大便利[10-12]。本研究的目的是通過OCTA和SD-OCT技術(shù)分析比較急慢性CSC患者脈絡(luò)膜淺層毛細血管結(jié)構(gòu)和視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)完整性等結(jié)構(gòu)的差異。

材 料 和 方 法

1 入組患者

2016年11月～2017年5月在中山大學中山眼科中心就診，經(jīng)詳細眼科檢查確診的CSC患者56例(60眼)納入研究。發(fā)病時間在6個月內(nèi)，伴有視力下降或視物變小變暗等癥狀，F(xiàn)FA和ICGA檢查存在明確滲漏點定義為急性CSC;伴有視覺癥狀，F(xiàn)FA和ICGA檢查病灶呈彌散性或斑點狀的滲漏，且病程超過6個月定義為慢性CSC[13-14]。

2 納入和排除標準

納入標準：(1)經(jīng)FFA和ICGA確診且滲漏點位于黃斑中心凹附近的CSC，B掃描存在視網(wǎng)膜下積液；(2)最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)≥35字母數(shù)(early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS視力表)；(3)屈光介質(zhì)清晰。排除標準：(1)合并其它影響檢查的眼科疾病或診斷不明確者；(2)之前接受過眼底激光和玻璃體腔內(nèi)注藥等手術(shù)治療的患者；(3)色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)區(qū)域平均直徑≥400 μm的患者(橫徑與豎徑取平均值)；(4)OCTA圖像質(zhì)量指數(shù)低于65的患者。

3 眼科檢查

對每位入組患者進行詳細的眼科檢查，包括BCVA、非接觸式眼壓和經(jīng)托吡卡胺散瞳后的裂隙燈顯微鏡檢查。此外，還有FFA(Spectralis; Heidelberg Engineering GmbH)、ICGA(Spectralis; Heidelberg Engineering GmbH)、OCTA(RTVue XR Avanti with AngioVue; Optovue Inc.)和SD-OCT(Spectralis; Heidelberg Engineering GmbH)檢查。所有的檢查都是在上午9:00～11:00之間進行的，盡量避免時間對脈絡(luò)膜毛細血管結(jié)構(gòu)的影響。

4 光學相干斷層掃描檢查

OCTA是一種新的非侵入性血管成像技術(shù)，通過分光譜振幅去相關(guān)原理成像，可以進行視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不同層次橫斷面組織切片的數(shù)據(jù)分析[15-17]。為了獲得質(zhì)量較高的數(shù)據(jù)，我們采用其3×3模式圖像及其系統(tǒng)默認分層進行分析，橫斷面組織毛細血管切片的數(shù)據(jù)包括視網(wǎng)膜表層毛細血管(capillary of superficial retina, SR)、視網(wǎng)膜深層毛細血管(capillary of deep retina, DR)和脈絡(luò)膜淺層毛細血管(capillary of superficial choroid, SC)。SR定義為在內(nèi)界膜(inner limiting membrane，ILM)下的3 μm到內(nèi)叢狀層(inner plexiform layer，IPL)下15 μm；DR定義為IPL下15～70 μm；SC定義為RPE參考面下30～60 μm。因CSC病因可能出現(xiàn)在脈絡(luò)膜毛細血管層，我們重點分析SC的結(jié)構(gòu)特征。

SD-OCT是目前眼底病檢查分辨率最高的影像學技術(shù)，其精度可達到5 μm左右，其發(fā)展也促進了人們對于視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)的認識[8-9]。本研究入組患者眼底圖像均采用深度掃描模式(enhanced depth imaging，EDI)獲得，分析視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)(外界膜至色素上皮細胞層)結(jié)構(gòu)的完整性，其中任一部分結(jié)構(gòu)缺失視為外層結(jié)構(gòu)不完整。包括外界膜、肌樣體區(qū)、橢圓體帶，光感受器外節(jié)和RPE反射帶。

5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件行統(tǒng)計學分析處理。計量資料以均值±標準差(mean±SD)表示，以Shapiro-Wilk檢驗分析數(shù)據(jù)的正態(tài)性及方差齊性。急慢性CSC組計量資料及亞組分析計量資料符合正態(tài)分布及方差齊性時采用t檢驗，不符合則采用秩和檢驗。急性和慢性CSC“暗區(qū)”出現(xiàn)率和完整性的比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 基本資料

本研究納入患者56例(60眼)，其中急性CSC組28例(28眼)，慢性CSC組28例(32眼)，詳見表1。

表1 CSC患者基本資料Table 1. Baseline demographic data of the CSC patients

2 脈絡(luò)膜新生血管

在慢性CSC患者中，4例(4眼, 12.5%)OCTA檢測脈絡(luò)膜淺層毛細血管圖像中發(fā)現(xiàn)有形態(tài)明顯的脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)形成，而ICGA中只表現(xiàn)為相應(yīng)區(qū)域早期高灌注，該區(qū)域B掃描RPE層略粗糙，小波浪狀;急性CSC組中患者在OCTA脈絡(luò)膜淺層毛細血管與ICGA中均未發(fā)現(xiàn)CNV,見圖1。

Figure 1. Choroidal neovascularization (CNV) of superficial choroidal capillaries detected by OCTA. A: middle-phase fluorescein angiography of the right eye of a 56-year-old CSC patient in chronic group. A hyperfluorescent superofoveal area was visible. B: middle-phase of indocyanine green angiography showed a hyperfluorescent area without a clear branching vascular network. C: OCTA with the split-spectrum amplitude-decorrelation angiography algorithm at the level of the superficial choroid demonstrated the presence of a distinct neovascular network in the same area as the ICGA hyperfluorescence. D: horizontal B-scan optical coherence tomography of corresponding area.

圖1OCTA檢測脈絡(luò)膜淺層毛細血管CNV

3 OCTA脈絡(luò)膜淺層毛細血管層“暗區(qū)”

OCTA脈絡(luò)膜淺層毛細血管圖像分析中，慢性CSC組24例(26眼)存在局部“暗區(qū)”(定義為色彩密度值在20以下)，遠高于急性CSC組5例(5眼)(P<0.01),見圖2、表2。

Figure 2. “Dark areas” of superficial choroidal capillaries detected by OCTA. A: the en face projection slab area of the selected 3×3 pattern on OCTA; B: fundus photograph and the location of different capillary layers at all levels; C: superficial retinal layer on OCTA defines as 3 μm below the inner limiting membrane (ILM) to 15 μm below the inner plexiform layer (IPL); D: deep retinal layer on OCTA defines as 15～70 μm below the IPL; E: superficial choroid layer on OCTA defines as 30～60 μm below the RPE; F: B-scan of the selected area; G: the ‘dark areas’ in superficial choroidal layer were marked by red circles; H： superficial choroid layer of healthy subject.

圖2OCTA脈絡(luò)膜淺層毛細血管中的“暗區(qū)”

表2脈絡(luò)膜淺層圖像“暗區(qū)”出現(xiàn)率分析
Table 2. Occurrence of ‘dark areas’ in superficial choroidal images

GroupExistenceInexistenceChi-squarePAcute52324.031<0.01Chronic266

4 視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)完整性分析

急性CSC組外層結(jié)構(gòu)完整26眼(92.86%)，明顯優(yōu)于慢性組(3眼，9.38%)，其中，本研究納入慢性CSC組雙眼患者外層結(jié)構(gòu)均不完整。經(jīng)亞組分析，外層結(jié)構(gòu)完整患者29例(29眼)，外層結(jié)構(gòu)不完整患者27例(31眼)，前者BCVA明顯優(yōu)于后者(P<0.01)，病程亦存在明顯差異(P<0.01),見圖3、表3。

討 論

CSC是導致青壯年人群視力下降的常見疾病，其確切發(fā)病機理尚不清楚，目前也沒有比較公認的分類方法，臨床上常根據(jù)病程是否超過6個月將其分為急性CSC和慢性CSC[13-14]。FFA和ICGA可以為我們提供診斷依據(jù)，但并不能幫助我們評估視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)的完整性及破壞程度，且造影晚期因造影劑的滲漏遮擋，病變難以準確定位，更無法確定病變部位的層次。OCT逐漸成為CSC患者隨訪過程中的重要影像學檢查方法，其在評估病情嚴重程度方面優(yōu)勢明顯。隨著SD-OCT分辨率的提高和OCTA的臨床應(yīng)用，對視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜組織結(jié)構(gòu)的觀察更加清晰，OCTA的分層掃描可以準確定位病變發(fā)生的部位，觀察不同切面的形態(tài)，使我們可以更好地判斷CSC患者的病程及預后[10, 15]。

Figure 3. Comparison of outer retinal structure in acute and chronic CSC patients. A～C: a 48-year-old male patient diagnosed as acute CSC. A and B: a hyperfluorescent superofoveal area was visible in middle-phase fluorescein angiography and indocyanine green angiography. C: the structure of out retina is complete in B-scan of patient with acute CSC, including external limiting membrane, myoid zone, ellipsoid zone, outer segments of photoreceptors, and RPE cells. BCVA 1.0. D: the structure of out retina is incomplete in B-scan of patient with chronic CSC, the absent part including myoid zone, ellipsoid zone, and outer segments of photoreceptors. BCVA 0.6. E: B-scan of a healthy subject, the structure of out retina is complete and clear at all levels.

圖3急慢性CSC視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)的對比

表3 視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)完整性分析Table 3. Analysis of the structural integrity of outer retina

在慢性CSC患者，4眼(12.5%)OCTA脈絡(luò)膜淺層毛細血管圖像中發(fā)現(xiàn)形態(tài)清晰的CNV，而急性患者中未發(fā)現(xiàn)CNV的存在。這4例患者的首次治療時間相比平均水平明顯延長，這提示CSC患者的延遲干預可能導致更嚴重的并發(fā)癥出現(xiàn)。就目前患者的影像學資料分析，我們并不能將其診斷為老年性黃斑變性或息肉樣脈絡(luò)膜血管病變，但CNV的出現(xiàn)可能會增加治療難度[18]。由此可見，OCTA的應(yīng)用使我們發(fā)現(xiàn)了早于FFA和ICGA出現(xiàn)的脈絡(luò)膜淺層組織新生血管結(jié)構(gòu)，這也是對于CSC病程研究的一大進步。

在OCTA 3×3模式圖像系統(tǒng)默認分層結(jié)構(gòu)觀察中，脈絡(luò)膜淺層毛細血管異常局部“暗區(qū)”的出現(xiàn)頻率較高。因脈絡(luò)膜血管層組織結(jié)構(gòu)的復雜性和對CSC發(fā)病機制的認識局限性，很難解釋局部“暗區(qū)”出現(xiàn)的具體原因及其臨床意義，而且“暗區(qū)”位置與FFA滲漏點和ICGA高灌注區(qū)也并非一一對應(yīng)的關(guān)系，據(jù)文獻報道“暗區(qū)”對應(yīng)的結(jié)構(gòu)改變可能是：色素上皮層脫離，視網(wǎng)膜脫離區(qū)域感光細胞外節(jié)膜盤，視網(wǎng)膜下纖維素性滲出，擴張的脈絡(luò)膜血管等[19-20]。因此，慢性CSC組中“暗區(qū)”多發(fā)提示我們病情長期反復可能會帶來諸多視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)上的破壞，急性CSC組患者“暗區(qū)”出現(xiàn)率低可能因為脈絡(luò)膜循環(huán)異常尚處于早期階段。

在SD-OCT EDI模式B掃描中我們發(fā)現(xiàn)急性CSC患者視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)完整性要明顯好于慢性CSC患者。經(jīng)亞組分析，外層結(jié)構(gòu)的完整性與BCVA、病程關(guān)系密切，病史越久，外層結(jié)構(gòu)損害越明顯，BCVA越差，因此對于急性CSC的早期干預，防止病情反復發(fā)作轉(zhuǎn)為慢性CSC是非常必要的。

綜上所述，OCTA的應(yīng)用和SD-OCT分辨率的提高為我們從視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不同層面分析急慢性CSC的結(jié)構(gòu)變化提供了新方法。本研究發(fā)現(xiàn)慢性CSC視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)損害比急性CSC更加嚴重，在國內(nèi)首次報道了慢性CSC患眼可能存在血管造影無法顯示的早期繼發(fā)性CNV和急慢性CSC脈絡(luò)膜淺層結(jié)構(gòu)在OCTA中的不同特點，據(jù)此我們認為急性CSC的早期干預是至關(guān)重要的。但研究尚存在以下不足之處，如病例數(shù)較少，而且是單個時點的橫斷面研究，并未連續(xù)觀察分析急性CSC發(fā)展至慢性CSC的過程，因此，對于CSC病程變化和形態(tài)學改變的進一步研究是非常必要的。

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