梁 培，郭曉芳

0 引言

替考拉寧屬于糖肽類抗菌藥物，其分子結(jié)構(gòu)、抗菌譜、抗菌活性等與萬古霉素類似，適用于治療耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)感染。有報道，替考拉寧血藥谷濃度與抗感染療效之間有一定相關(guān)性，治療中重度感染，其谷濃度應(yīng)>10 mg/L，當(dāng)谷濃度>60 mg/L時，發(fā)生血小板減少的幾率明顯增加[1-2]。由于重癥患者機體狀態(tài)與代謝具有特殊性，影響血藥濃度及治療效果，所以，有必要監(jiān)測重癥患者替考拉寧血藥谷濃度。本研究回顧性分析本院ICU感染患者替考拉寧血藥谷濃度結(jié)果，為重癥患者的合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象的選擇 回顧性收集2015年1月至2016年12月入住我院ICU患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②疑診或確診MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)等革蘭陽性菌感染；③應(yīng)用替考拉寧治療并監(jiān)測血藥谷濃度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)或腹膜透析等；②使用替考拉寧未達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。

1.2 替考拉寧使用方法 將替考拉寧400 mg或200 mg加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液100 mL中，1 h靜滴完，負(fù)荷劑量，頭3劑，每12 h給藥1次，維持劑量，q24 h，維持劑量給藥1次達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)穩(wěn)態(tài)后根據(jù)血藥谷濃度調(diào)整劑量。

1.3 替考拉寧血藥谷濃度檢測方法 替考拉寧達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在每次用藥前30 min抽靜脈血4 mL送檢。濃度不達(dá)標(biāo)者經(jīng)過劑量調(diào)整后按照同樣方法再次抽血送檢。采用高效液相色譜法(HPLC)測定替考拉寧血藥谷濃度[3]。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 最終納入41例患者，測量替考拉寧血藥谷濃度68例次，男27例，女14例；年齡19～97歲，平均(76.24±17.59)歲；急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分9～34分，平均(21.68±6.90)分；肺部感染34例，腹腔感染7例，血流感染10例，尿路感染4例。共檢出陽性菌株29株，其中MRSA 12株，MRSE 11株，屎腸球菌4株，糞腸球菌2株；共檢出陰性菌32株，包括肺炎克雷伯桿菌8株、克氏檸檬酸桿菌1株、鮑曼不動桿菌7株、粘質(zhì)沙雷菌5株、奇異變形桿菌3株、銅綠假單胞菌5株、嗜麥芽窄食單胞菌2株、陰溝腸桿菌1株；真菌3株，均為白色念珠菌；其中13例患者培養(yǎng)出2種及以上致病菌。

2.2 替考拉寧血藥谷濃度分布情況 68例次替考拉寧血藥谷濃度分布范圍為2.58～60 mg/L，平均(9.37±7.83)mg/L，其中10 mg/L以下占69.11%(見表1)，10～60 mg/L占30.89%，顯示本研究納入的重癥感染患者僅30.89%達(dá)到了目標(biāo)濃度，且個體差異較大，提示重癥患者應(yīng)用替考拉寧時，需注意其血藥濃度不達(dá)標(biāo)情況。對達(dá)標(biāo)患者進一步分析，10～20 mg/L占26.47%；而20～60 mg/L僅3例，占4.41%；3例谷濃度分別為21.48、23.15、60 mg/L；谷濃度為60 mg/L患者其肌酐清除率僅3.30 mL/min，且未行CRRT。

2.3 肌酐清除率(Creatinine clearance rate，Ccr)與用藥劑量及血藥谷濃度 Ccr計算采用標(biāo)準(zhǔn)24 h留尿計算法，Ccr=尿肌酐濃度(μmol/L)×每分鐘尿量(mL/min)/血肌酐濃度(μmol/L)，分析不同Ccr重癥患者替考拉寧血藥谷濃度水平，按照Ccr分為1組(<15 mL/min)、2組(15～29 mL/min)、3組(30～59 mL/min)、4組(60～89 mL/min)和5組(≥90 mL/min)。由表2可見，2、3、4、5組之間谷濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但2、3、4、5組與1組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。各組間日用藥劑量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 影響替考拉寧血藥谷濃度因素的回歸分析 臨床上影響替考拉寧血藥谷濃度的可能因素包括年齡、性別、體重、血肌酐、Ccr、給藥劑量、血清白蛋白水平等，對所搜集的以上數(shù)據(jù)進行多重線性回歸分析顯示，患者的Ccr對替考拉寧血藥谷濃度的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.039)，而年齡、性別、體重、APACHEⅡ評分、血清白蛋白、CREA及給藥劑量無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 替考拉寧血藥谷濃度分布情況

表2 Ccr與替考拉寧用藥劑量及血藥谷濃度

表3 多重線性回歸分析替考拉寧血清谷濃度的影響因素

2.5 替考拉寧血藥谷濃度與預(yù)后的關(guān)系 見圖1。根據(jù)替考拉寧血藥谷濃度，將患者分為谷濃度達(dá)標(biāo)組與未達(dá)標(biāo)組，兩組患者的28 d生存曲線分析結(jié)果顯示，谷濃度達(dá)標(biāo)組死亡率為14.29%，未達(dá)標(biāo)組死亡率為29.63%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.066，P=0.302)。

圖1 重癥患者替考拉寧血藥谷濃度達(dá)標(biāo)組與未達(dá)標(biāo)組28 d生存曲線

3 討論

替考拉寧通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而抑制細(xì)菌生長，可用于治療革蘭陽性菌特別是耐藥革蘭陽性菌引起的重癥感染[4]。替考拉寧與萬古霉素相比的特殊性在于，較高的蛋白結(jié)合率(90%～95%)，半衰期較長(30～170 h)，除靜脈給藥外亦可肌內(nèi)注射，97%的藥物由腎臟從尿中以原形排出，腎功能障礙患者半衰期明顯延長(102～347 h)[5]。

Tobin等[6]對1994-2006年英國檢測系統(tǒng)替考拉寧血藥谷濃度的結(jié)果進行分析，按以下標(biāo)準(zhǔn)判定結(jié)果：<10 mg/L(未達(dá)到滿意治療濃度)；10～20 mg/L(治療革蘭陽性菌感染的有效濃度)；20～60 mg/L(治療嚴(yán)重金黃色葡萄球菌感染包括心內(nèi)膜炎的有效濃度)；≥60 mg/L(產(chǎn)生毒性的血藥濃度)。結(jié)果顯示，替考拉寧血藥谷濃度<10 mg/L患者的百分比從1994年的23%下降至13%，10～60 mg/L在2006年約占89%。Ueda等[7]將替考拉寧谷濃度目標(biāo)設(shè)定為15～30 mg/L，78例患者予以方案A(6 mg/kg q12 h給藥2 d，后改為6 mg/kg qd)，60例患者予以方案B(10～12 mg/kg q12 h給藥3 d，后改為6 mg/kg qd)，兩組達(dá)標(biāo)率及谷濃度達(dá)標(biāo)率分別為25.6%、68.3%(P<0.001)。而本研究結(jié)果顯示，替考拉寧血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率較低，僅30.89%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Tobin等[6]的研究結(jié)果，略高于Ueda等[7]方案A研究結(jié)果。考慮原因主要為本研究樣本量較小，僅41例患者共計68例次替考拉寧谷濃度檢測結(jié)果，還需進一步大樣本量的研究，加大給藥劑量應(yīng)可提高達(dá)標(biāo)率。

根據(jù)肌酐清除率分組，結(jié)果顯示，Ccr在15～29 mL/min、30～59 mL/min、60～89 mL/min及>90 mL/min組血藥谷濃度與Ccr<15 mL/min組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Ccr<15 mL/min時谷濃度較高。而多重線性回歸分析顯示，患者的Ccr對替考拉寧血藥谷濃度的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.039)，而年齡、性別、體重、APACHEⅡ評分、血清白蛋白、CREA及給藥劑量無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對于重癥患者，Ccr對替考拉寧血藥谷濃度的影響顯著而血肌酐影響不顯著，主要原因為，在危重患者中，血肌酐水平會受到以下幾方面的影響：腎臟功能、肌酐生成異常及體液平衡[8-9]。肌酐生成會因患者的營養(yǎng)不足、消耗狀態(tài)及肝臟功能異常而減少，創(chuàng)傷、發(fā)熱、激素及某些代謝性疾病會使肌酐生成增加，體液平衡紊亂改變肌酐的分布體積，影響肌酐水平。血肌酐與Ccr的改變并非完全一致，有研究表明，Ccr改變48 h或更久以后，血肌酐水平才開始升高[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，替考拉寧血藥谷濃度與預(yù)后之間不存在顯著相關(guān)性?？紤]原因為本研究納入的患者部分為混合細(xì)菌或其他真菌、病毒感染，單一替考拉寧血藥谷濃度難以成為影響預(yù)后的獨立因素；另一方面可能與研究樣本量較小有關(guān)。而且替考拉寧的一個重要藥代學(xué)特點是高蛋白結(jié)合率(約90%～95%)，導(dǎo)致替考拉寧的藥動學(xué)變異性的增加。Yano等[12-13]證明，血漿白蛋白濃度是這種變異性的重要決定因素，白蛋白濃度較低則替考拉寧的未結(jié)合部分較多。在危重患者中，低白蛋白血癥是一種普遍現(xiàn)象，因此，替考拉寧藥動學(xué)變異性在該類人群中可能更加明顯，低蛋白血癥改變替考拉寧的分布容積和清除率，導(dǎo)致其游離的藥物濃度增加[14]。而游離的藥物濃度是評價藥理學(xué)作用的重要指標(biāo)，相對于總濃度與臨床結(jié)果具有更好的相關(guān)性。Mimoz等[15]通過對患有呼吸機相關(guān)性肺炎和嚴(yán)重低白蛋白血癥(中位白蛋白濃度為16.1 g/L)患者的游離谷濃度和總谷濃度進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)替考拉寧游離部分變化范圍為8%～42%，認(rèn)為游離谷濃度測定應(yīng)優(yōu)于總濃度。Roberts等[16]也通過對重癥患者應(yīng)用替考拉寧后的游離和總血藥谷濃度測定，發(fā)現(xiàn)在重癥患者中，替考拉寧的蛋白結(jié)合變異性很高，游離替考拉寧占總濃度百分比極低，僅占8.2%?？梢?，目前很多學(xué)者開始質(zhì)疑替考拉寧總血藥濃度監(jiān)測的有效性，均認(rèn)為監(jiān)測游離替考拉寧濃度更適當(dāng)。

綜上所述，考慮重癥患者病理生理學(xué)的變化使抗菌藥物在體內(nèi)藥動學(xué)發(fā)生改變，在替考拉寧的使用過程中，應(yīng)考慮肌酐清除率對替考拉寧血藥谷濃度的影響，監(jiān)測血藥谷濃度，調(diào)整藥物劑量，以達(dá)到個體化給藥的目的。

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